И. Б.Ершова, профессор, заведующая кафедрой факультетской педиатрии ЛГМУ,
П.К.Бойченко, к.м.н., заведующий иммунологической лабораторией ГКБ №9.г. Луганск
Е.В. Санина, ассистент кафедры факультетской педиатрии ЛГМУ
Одно из первых мест в изучении инфекций ТОRСН-комплекса занимает цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ). С цитомегалией связано много проблем: внутриутробное инфицирование, мононуклеоз, гепатит, посттрансфузионный синдром, СПИД, трансплантация органов и тканей. В мире цитомегаловирусом (ЦМВ) инфицируется до 2% новорожденных и 45-60% детей первого года жизни. К тому же, по данным ВОЗ, выявление антител к ЦМВ среди различных групп населения в мире, в зависимости от социально-экономического положения, составляет от 40 до 100%.
ЦМВ относится семейству герпес-вирусов, которое насчитывает более 80 видов, но только 8 из них опасны для человека.
Инактивируясь при t 56°С ЦМВ, тем не менее, сохраняет свою жизнеспособность и при 80-90°С. В настоящее время выделяют два серотипа ЦМВ.
Цитопатическое действие ЦМВ проявляется медленно — от 24 часов до 1 месяца, поэтому вирус имеет узкий спектр хозяев, низкую чувствительность к аналогам нуклеозидов, резко угнетает клеточный иммунитет.
Через 7-10 дней после инфицирования в крови появляются специфические IgМ, потом IgG, которые сохраняются на протяжении всей жизни. Специфические антитела снижают вирулентность вируса, но не нейтрализуют его полностью, поскольку ЦМВ, связанный с лейкоцитами, хорошо защищен от действия циркулирующих антител.
Частота инфицирования человека варьирует в зависимости от его возраста. Первый пик отмечается в перинатальном периоде. В некоторых странах он достигает 36-56 %. После первого года жизни уровень заболеваемости медленно повышается.Второйзначительныйпику серонегативныхк ЦМВ людей отмечаетсяв репродуктивном возрасте и часто связан с сексуальной активностью.
Резервуаром ЦМВ в природе является только человек, больной или носитель вируса. Основными путями передачи вируса являются контактнобытовой, трансплантационный, трансфузионный, интранатальный, половой, не исключается и воздушнокапельный путь. Инфицирование осуществляется только при тесном и неоднократном контакте с больным, все выделения которого (слюна, слезы, моча, кровь, спинномозговая жидкость, цервикальный и вагинальный секреты, грудное молоко, сперма) являются заразными.
Наиболее опасно для детей — прохождение через инфицированные родовые пути. Приблизительно 10% серопозитивных беременных имеют ЦМВ в генитальном тракте во время родов. При этом инфицируется половина новорожденных. У 30-70% серопозитивных матерей ЦМВ выделяется из грудного молока и 50% но-ворожденных оказываются инфицированными. Реактивация ЦМВ в молочных железах наиболее часта между 2-й и 12-й неделями жизни — после снижения у детей уровня трансплантационных антител.
Внутриутробное инфицирование плода может случиться в любой период беременности при первичном инфицировании беременной и при реактивации хронической инфекции. Наибольший риск — в третьем триместре. Трансплантационному (гематогенному) инфицированию способствует недостаточность барьерной функции плаценты, длительная вирусемия и хронический характер инфекции. Воротами инфицирования также могут быть плодные оболочки со сниженной барьерной функцией, пораженные кожные покровы плода, заглатывание или аспирация инфицированных околоплодных вод.
Источником инфицирования также могут быть больные дети, обслуживающий персонал.
Выделение вируса начинается через 4-6 недель после инфицирования и может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет. До 20 лет у 70% населения выявляется персистенция ЦМВ. ЦМВ обнаруживают в слюнных железах, легких, печени, поджелудочной железе, надпочечниках, слизистой кишок и др.
Клинические проявления ЦМВИ.
Нужно иметь в виду, что у иммунокомпетентного хозяина ЦМВИ наиболее часто клинически не проявляется.
Проявления ЦМВИ у беременных. У беременных ЦМВИ может проявиться в различных клинических формах. При острой инфекции — даже с тяжелыми поражениями печени, легких, мозга и латентными случаями. Женщины жалуются на общее недомогание, головную боль, утомляемость, слизистые выделения из носа, беловатоголубые из гениталий, увеличение и болезненность подчелюстных слюнных желез. Некоторые характерные симптомы проявляются в комплексе: выраженный стойкий к проводимой терапии гипертонус тела матки в 1-м, 2-м или 3-м триместрах, воспалительные заболевания влагалища, шейки матки, гипертрофия, кисты и преждевременное старение плаценты, многоводие. На этом фоне масса плода часто превышает гестационный возраст.Имеется интимное прикрепление хориальной ткани плаценты, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, кровопотери в родах, достигающие 1 %массы тела женщины, клиника скрытого послеродового эндоме-трита с развитием нарушений менструального цикла в дальнейшем.
Чаще ЦМВИ протекает в виде латентной или оботрения хронической инфекции, которые диагностируются только при лабораторном обследовании. Дополнительным указанием может быть наличие отягощенного акушерского анамнеза, угроза прерывания предыдущей беременности, угроза преждевре-менныхродов,рождение больных детей,детей с пороками развития. У женщин с хронической ЦМВИ чаще, чем у женщин без акушерской патологии, отмечается псевдоэрозия шейки матки, эндометрит, дисфункция яичников, экстрагенитальные заболевания: гепатит, хронический холецистит, панкреатит, мочекаменная болезнь, хронический гайморит, пневмония, хронические заболевания подчелюстных слюнных и околоушных желез.
Внутриутробная ЦМВИ. Своеобразность проявления ЦМВИ у новорожденных обусловлена специфическим преморбидным фоном новорожденных, патологией внутриутробного периода, что меняет формирование внутренних органов, защитных и компенсаторных реакций, зависящих от патологических симптомов дезадаптации. Гестационный возраст ребенка, морфологическая зрелость и физическое развитие плода к моменту рождения в соответствии со сроком гестации также оказывают влияние на особенности проявлений внутриутробной ЦМВИ. Недоношенные дети особенно с малым сроком гестации рассматриваются как иммунодефицитные лица. В связи с возрастом они не имеют пассивно приобретенных материнских антител, поэтому относятся к группе высоко риска по ЦМВИ.
В течение внутриутробной ЦМВИ выделяют генерализованную и локальную формы, острую, подострую и хроническую стадии течения инфекции.
На ранних стадиях онтогенеза плод наиболее чувствительный к действию ЦМВ, обладающего тропизмом к клеткам с высоким уровнем обменных процессов может погибнуть. Но может родиться жизнеспособный ребенок с пороками развития внутренних органов и головного мозга. Для таких новорожденных острая и подострая стадия инфекции заканчиваются внутриутробно. Дети рождаются с проявлениями хронической стадии ЦМВИ. Преобладают пороки: голопрозэнцефалия, микроцефалия, спинномозговая грыжа, гидроцефалия, колобома, катаракта, задержка развития глазного яблока,синдактилия,кистофиброз поджелудочной железы, хейлосхиз, палатосхиз и др. После рождения у детей могут развиться признаки генерализации инфекции в виде интерстициальной пневмонии, гепатита и др. Среди неврологических признаков преобладает и долго сохраняется синдром угнетения ЦНС, развивается, если не была сформирована внутриутробно, гидроцефалия.
При инфицировании в позднем фетальном периоде или во время родов дети рождаются с признаками острой стадии ЦМВИ, для которой наиболее характерна генерализованная форма инфекции, отмечающаяся с момента рождения.
Генерализованная форма часто симулирует течение гемолитической болезни новорожденных, особенно пренатальной ее формы. Основной симптом — желтуха с коньюгированной гипербилирубинемией. Рано появляется гепатоспленомегалия, характерная для 95% новорожденных с внутриутробной ЦМВИ.
В сыворотке крови отмечаются высокие уровни непрямого билирубина, высокие показатели прямого билирубина, повышенная активность трансаминаз и щелочной фосфатазы. Кожные покровы постепенно приобретают бронзовый оттенок, выражены общие признаки интоксикации. Цитомегаловирусный гепатит характеризуется поражением желчных капилляров. Клинически это выражается преобладанием холестаза и присоединением в дальнейшем печеночной недостаточности и портальной гипертензии, гепатоциты страдают в меньшей степени.
Изменения в печени часто сопровождаются поражением ЦНС в виде менингоэнцефалита. Возможно присоединение бактериальной флоры с развитием воспалительных изменений оболочек мозга. Преобладает угнетение ЦНС. Процесс связан с непосредственным действием вируса на нейроны, а также с токсическим влиянием на мелкие сосуды мозга с нарушением питания и транспорта кислорода и с развитием аутоиммунных механизмов поражения ЦНС.
Характерны и такие локальные формы ЦМВИ: респираторный дистресссиндром, анемия. Полихромная анемия сопровождается ретикулоцитозом, нормобластозом, тромбоцитопенией. Развивается геморрагический синдром в виде петехий, экхимозов, носовых, пупочных кровотечений, мелены и др.
Желтуха с гепатоспленомегалией, анемией, геморрагическим синдромом и менингоэнцефалитом — наиболее типичные проявления генерализованной внутриутробной ЦМВИ.
Для локализованных форм кроме выше перечисленных также характерна интерстициальная затяжная пневмония, обструктивный бронхит. При вовлечении в процесс мелких бронхов и бронхиол развивается перибронхит, при переходе к хроничекой стадии — фиброз и пневмосклероз.
Прогноз у новорожденных детей неблагоприятный. Смертность достигает 60–80%.У более чем 90% выживших детей отмечаются психоневрологические нарушения, задержка психомоторных реакций,интелектуального и речевого развития,глухота,хориоретинитысатрофией зрительного нерва,нарушение развития зубов,сахарный диабет.
Приобретенная ЦМВИ у детей чаще протекает как локализованная форма и проявляется сиалоаденитами, повторными паротитами, что отличает ее от паротитной инфекции. Также она может проявляться в виде мононуклеоза в мононуклеарной форме, в виде ангины. В крови отсутствуют или обнаруживаются в незначительном количестве атипичные мононуклеары.
Развивается гепатомегалия, незначительная лимфоаденопатия, характерны слабость,головная боль,утомляемость.Лихорадкадо30–40°Сотмечаетсяу30 %детей,она длится в среднем 2 недели. Могут выявляться фарингит, тонзиллитбезпленок.В крови повышается уровень трансаминаз, билирубина. Спленомегалия выявляется редко. Сыпь носит макулопапулезный характер. Постоянно отмечается лимфоцитоз с атипичными лимфоцитами.
Впериодсероконверсииотмечаютсяреспираторные заболевания: фарингит, бронхит, пневмония, круп. Пневмония,как правило,интерстициальная.Возможно развитие гепатита. Ребенок жалуется на недомогание, тошноту, рвоту. Незначительно повышаются печеночные ферменты,желтуха отмечается редко,появляются тромбоци-топения,гемолитическая анемия. Гранулематозный гепатит может быть начальным проявлением ЦМВИ или сопутствоватьмононуклеарноподобномусиндрому.
У иммунокомпетентных лиц исход благоприятный. Однако некоторые симптомы могут персистировать 4 недели и более. В виде осложнений могут развиться синдром Гиена-Барре, другие периферические нейропатии, энцефалит, миокардит, пневмония, ретинит, желудочнокишечные изъязвления.
Генерализованная форма чаще развивается у детей на первом году жизни и проявляется затяжными пневмониями, персистирующим гепатитом, нефрозонефритом.
Проявление ЦМВИ у взрослых имеют свои особенности.
У иммунокомпетентных лиц ЦМВИ протекает бессимптомно или вызывает самокупирующийся мононуклеоз. Клинически это проявляется в виде недомогания, головной боли, миалгии, затяжной лихорадки, нарушения функции печени, гепатоспленомегалии, атипичного лимфоцитоза. В тяжелых случаях могут развиться пневмония, миокардит, энцефалит, асептический менингит, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, гастрит, гепатит, ретинит. Посттрансфузионный синдром развивается через 3-6 недель после трансфузии. Он не отличается от спонтанного мононуклеоза.
При легком течении он самокупируется в течение 3 недель. При тяжелом течении отмечается спленомегалия, атипичные лимфоциты, лимфоаденопатия, сыпь, относительный лимфоцитоз. Симптомы сохраняются от нескольких недель до нескольких месяцев после инфицирования.
Результат ЦМВИ у иммунокомпетентных лиц зависит от ЦМВ-специфического протективного гуморального
и клеточного иммунного ответа. Пассивная иммунизация антителами к ЦМВ снижает количество заболевших и облегчает течение ЦМВИ.
ЦМВИ у иммунокомпроментированных лиц. Группой большого риска по ЦМВИ и ЦМВ-индуцированным заболеваниям являются лица с искусственной или естественной иммуносупрессией. Это пациенты после трансплантации органов, трансфузий, онкобольные, получавшие химиотерапию, и особенно ВИЧ-инфицированные пациенты.
У таких больных отмечается более серьезное и длительное течение ЦМВИ как при первичном инфицировании, так и при реактивации хронической инфекции. Значительно повышается вероятность летального исхода. У таких больных отмечается диссеминированная форма ЦМВИ.
Диагностика.
Для диагностики ЦМВИ одновременно необходимо использовать сочетание 2-3 лабораторных тестов. Обследуют слюну, бронхолегочный лаваж, мочу, ликвор, кровь, грудное молоко, секционный материал, биоптаты. В связи с термолабильностью материал для обследования должен быть доставлен в лабораторию не позже 4-х часов после взятия проб.
Обследование проводят вирусологическим, цитологическим, серологическим методами. Выявление специфически измененных клеток (ЦМК) является наиболее доступным методом. Однако его информативность составляет 50-70%. Наиболее достоверным является выявление в материале самого вируса или его ДНК. «Золо-тым стандартом» до сих пор остается выделение вируса на клеточных культурах. Метод наиболее достоверный, но для постановки требует значительных временных затрат. Поэтому ретроспективный характер диагностики не позволяет проводить адекватную терапию и профилактику.
Для диагностики не обязательно выделять сам вирус. Достаточно выделить его антиген. Для этого широко используются реакция непрямой иммунофлюоресценции (РНИФ), иммуноферментный анализ (ИФА), ДНК-ЦМВ-гибридизация, полимеразная цепная реак-ция (ПЦР).
Метод ПЦР, благодаря своей высокой чувствительности, может выявить даже отрезок ДНК ЦМВ, он считается весьма прогрессивным. Наиболее важным его пре-имуществом является возможность диагностики ранних стадий процесса, латентной и персистирующей инфекции. Однако он имеет два существенных недостатка. Во-первых, низкую прогностическую ценность, связанную с тем, что ПЦР выявляет ДНК вируса даже в латентном состоянии. Потому позитивный результат ПЦР часто вызывает сомнение. Во-вторых, недостаточную специфичность.
В последние годы наиболее широкое распространение получил метод ИФА, который позволяет выявить антиген ЦМВ и специфические антитела классов С, и М. Выявление IgG имеет второстепенное значение. Оно должно осуществляться одновременно с выявлением IgМ, особенно для диагностики первичной инфекции. При однократном выявлении IgG анализ уровня их авидности (способности удерживать антиген) может помочь в дифференциации между активной и персистирующей инфекцией. Выявление индекса авидности (ИА) до 35% свидетельствует об острой инфекции, показатель от 36 до 41% указывает на стадию реконвалесценции, ИА больше 42% говорит о наличии в сыворотке крови анамнестических высокоавидных антител к ЦМВ.
Нужно иметь в виду, что антитела могут не выявляться у лиц со сниженным иммунитетом в результате перенесенных ранее инфекций, при белковом голодании и т.д. Кроме того, исследование IgG необходимо проводить в парных сыворотках с интервалом не меньше 10 дней. Рецидивирующая форма ЦМВИ диагностируется при повторном выделении вируса у серопозитивных лиц. Диагноз внутриутробной ЦМВИ устанавливается на протяжении трех недель жизни. Наличие IgМ до 2-х не-дель жизни свидетельствует о внутриутробной инфекции, после — о приобретенной.
Мононуклеозоподобные формы инфекции специфического лечения не требуют.
Для терапии тяжелых форм ЦМВИ у иммунокомпроментированных лиц и внутриутробной ЦМВИ у новорожденных используется ганцикловир (цимевен). Он подключается в цикл размножения вируса и прерывает его. После отмены ганцикловира возможны рецидивы. Препарат имеет ряд побочных эффектов в виде нейтропении, тромбоцитопении, поражения печени и почек. Поэтому детям его назначают по жизненным показаниям. Лечение проводят под контролем анализа крови каждые 2 дня.
Эффективным считается назначение интерферонов. У иммунокомпроментированных лиц интерферонов недостаточно и они не могут вылечить цитомегалию.
На современном этапе важным является комбинация противовирусных препаратов с интерферонами, что может привести к полной ликвидации размножения ЦМВ (сочетание ацикловира с α-интерфероном), а также может взаимопотенциировать противовирусное действие, снизить токсичность препаратов (ганцикловир с индукторами интерферона, наиболее удачной из которых является его комбинация с амиксином). Амиксин назначается по схеме: по одной таблетке первые два дня недели на протяжении 5-и недель. После месячного перерыва курсы рекомендуется повторять (3-4 раза) для достижения стойкого результата излечения.
Также назначают специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин (вводят внутримышечно по
3 мл ежедневно 10 дней). Он содержит 60% специфических к ЦМВ антител.
Неспецифические иммуноглобулины для внутривенного введения (сандоглобулин) назначают для профилактики ЦМВИ у иммунокомпроментированных лиц. Их эффективность ниже, чем у специфических иммуноглобулинов.
Эффективным для профилактики ЦМВИ у серонегативных реципиентов является использование иммуноглобулинов в комбинации с ацикловиром (валацикловиром).
Для местного лечения влагалища используют 0,25% бонофтоновую, оксолиновую, риодоксолевую, 0,5% теброфеновую, флореналевую, 1% интерфероновую, 3-5% ацикловировую мази 3-5 раз в день 12-15 дней (мази необходимо менять каждые 10-14 дней).
Для лечения ротовой полости используют эти же препараты в виде растворов, а также 0,5% этоний, 1:5000 фурацилин, 1-5% аминокапроновую кислоту. При грибковых осложнениях — 1% йодинол и 0,25% риодоксолевую мазь.
При ретините, поражении ЦНС, пневмонии у иммунокомпроментированных лиц наиболее эффективны ганцикловир или фоскарнет, курс 14-21 день.
Профилактика.
Специфических методов профилактики ЦМВИ не существует. Во избежание инфицирования необходимо соблюдать правила личной гигиены, избегать контактов с больными людьми. Необходимо помнить, что дети с внутриутробной ЦМВИ могут выделять вирус в окружающую среду до 5 лет и могут быть источником инфекции. При рождении больного ребенка женщине необходимо рекомендовать последующую беременность не раньше, чем через 2 года.
В перинатальной профилактике основным является ранняя диагностика и лечение больной беременной. Обработка грудного молока матери при (t 72°С в течение 10 секунд полностью инактивирует ЦМВ, при этом пищевые и иммунные свойства молока сохраняются. Изучается вопрос о создании ЦМВ-вакцины. На сегодняшний день известно, что эффективность живых вакцин может быть разной в связи с вариабельностью циркулирующих штаммов ЦМВ. В связи с персистенцией вируса не исключена длительная токсичность. Кроме того, ЦМВ является потенциальным онкогеном. В настоящее время проводятся исследования по разработке субъединичных и рекомбинантных вакцин.
литература
1. Андронати С. А., Литвинова Л. А., Головенко Н. Я. Пероральный индуктор эндогенного интерферона Амиксин и его аналоги (обзор литературы и собственных исследований) // Журн. АМН України, 1999. — Т. 5., № 1. — С. 53-66.
2. Амиксин: применение в терапии острых и хронических вирусных заболеваний. Под ред. Ф. И. Ершова. М, 1998. — 20 с.
3. Антонова Л. В., Ершов Ф. И., Григорян С. С., Бесаева Т. П., Орлов В. Н., Оспельникова Г.Л., — Интерфероновый статус женщин с гинекологическими заболеваниями, осложненными вирусной, хламидийной и грибковой инфекцией — Вестник Российской ассоциации акушеровгинекологов, 1996, — №2, — С. 80-83.
4. Башмакова М. А., Кошелева Н. Г., Калашникова Е. П. Инфекция и бактериальная колонизация урогениталий у беременной женщины, влияние на течение беремен-ности, плод и новорождённого ребёнка // Акуш. и гин., 1995. – С. 15-18.
5. Вдовиченко Ю. П., Щербинская Е. С. Клиникоиммунологические аспекты хламидийной и цитомегаловирусной инфекций в акушерской практике // Здоро-вье женщины. — К., 2001. — №1. — С. 21–26.
6. Дидковский Н. А., Малашенкова И. К., Тазулахова Э. Б. Индукторы интерферона — новый класс иммуномодуляторов //Аллергология.,1998.—№2.—с.26–32.
7. Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и патологии. — М, Медицина, 1996. — 240 с.
8. Ершов Ф. И., Чижов Н. П. Комбинированное использование противовирусных препаратов // Вопросы вирусологии. — М, 1984. — т. 29 — № 6 — С. 644–656.
9. Кругликов В. Т., РуденкоА. В.,Сай С. Ю. Цитомегаловирусная инфекция у женщин с невынашиванием беременности // Киев, 1997. — С. 226–228
10.Козлова С. Н., Бейкин Я. Б. и соавт. TORCH-ассоциированная иммунопатология у матери и ребёнка //1 Нац. Конференция Рос. аллергологов и кли-нич. Иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клин. Иммунологии и иммунопрофилактики». Сб. трудов. — М., 1997 — С.45–47.
11. Оспельникова Т. П. Системы интерферона и иммунитета при воспалительных гинекологических заболеваниях. Коррекция нарушений индукторами интерферона. Автореф. дисс. Канд. мед. наук. — М., 1998. — 18 с.
12. Отчет об экспериментальном изучении безвредности Амиксина. НИИЭМ им. Н. Ф. Гамалея АМН СССР, НИИ военной медицины, Военномед. академия им. С. М. Кирова. — 1989.
Комментировать