Циркулирующие прогностические маркеры преэклампсиии

Преэклампсия: общее описание. Клинические факторы риска развития преэклампсии.

Дубровина С.О., Муцалханова Ю.С., Тикиджиев В.Ю., Гимбут В.С.

Преэклампсия является серьезным осложнением 3–4% всех беременностей и причиной около 50 тыс. случаев ежегодной материнской смертности [1]. Данная патология развивается после 20-й нед. беременности и характеризуется артериальной гипертензией (АГ) и протеинурией [2]. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), АГ во время беременности – причина 9–25% случаев материнской смертности, однако точные данные представить достаточно сложно [3]. Ранняя преэклампсия, развивающаяся в сроки до 34 нед., в большей степени ассоциирована с аномалиями роста плода (10–25%), отслойкой плаценты (1–4%), перинатальной смертностью (1–2%) и неонатальными осложнениями [4, 5]. Многочисленные научные исследования последних лет посвящены возможностям прогнозирования данной патологии, выявлению групп высокого риска развития преэклампсии с целью обеспечения более благоприятного течения беременности [6–8].

Патофизиология преэклампсии остается малоизученной. Тем не менее известно, что продуцируемые плацентой в результате окислительного стресса и вызывающие чрезмерный системный воспалительный ответ факторы [1] приводят к дисфункции эндотелия женщины, оказывая влияние на клинические особенности преэклампсии [9]. Неправильная плацентация с аномальным вторжением цитотрофобласта и неполным ремоделированием спиральных артерий, снабжающих плаценту, предположительно вызывает изменения циркуляции и последующий окислительный стресс в плаценте, а также связанный с ним выброс факторов эндотелиальной дисфункции в систему кровообращения [9, 10]. По результатам изучения патогенеза преэклампсии были выявлены новые биомаркеры (вещества, используемые в качестве индикаторов биологического состояния; данное понятие применяется для характеристики маркеров, пригодных для прогнозирования биологического состояния, например преэклампсии [11]) для раннего обнаружения и предотвращения данной патологии. Усилия ученых сосредоточены на выявлении плацентарных белков (РР), коррелирующих с патофизиологическими изменениями, наблюдаемыми при раннем дефективном вторжении трофобластов [4].

Клиническими факторами риска развития преэклампсии являются ожирение, наличие преэклампсии в анамнезе, особенно в случаях сочетания с преждевременными родами и HELLP-синдромом. Последнее – редкое, опасное осложнение беременности, возникающее, как правило, в III триместре, чаще на сроке 35 нед. или более, и характеризующееся быстрым нарастанием симптомов (тошноты и рвоты, болей в эпигастральной области и правом подреберье, отеков, головной боли, гиперрефлексии и др.). Название данной патологии происходит от первых букв 3-х основных характеристик синдрома: гемолиза (Hemolysis), повышения активности ферментов печени (Elеvated liver enzymes) и тромбоцитопении (Lоw plаtelet соunt). Способствуют развитию данного синдрома отсутствие родов в анамнезе, старший возраст, сахарный диабет (как до гестации, так и гестационный), преэклампсия в семье, многоплодная беременность, тромбофилии, хроническая АГ, хроническая болезнь почек, большой промежуток между беременностями.

Что касается преэклампсии, то принадлежность к негроидной расе является таким же значительным фактором, если даже не большим, чем возраст первородящей или присутствие болезни в семейном анамнезе. Материнские и отцовские генотипы вносят значимый вклад в развитие преэклампсии [3]. Удивительно, но курение уменьшает риск возникновения преэклампсии на 50% в зависимости от дозы, если продолжать его в течение всей беременности. Точный механизм этого не известен, но есть доказательства, что табачный дым может влиять на кровеносные сосуды и эндотелиальную функцию, снижая проявления преэклампсии. Тем не менее ученые не выступают в поддержку курения из-за других его вредоносных влияний на мать и плод [12].

В настоящее время абсолютно эффективного метода лечения или профилактики преэклампсии нет. Роды и последующее удаление плаценты – своеобразное «лечение», часто с рождением недоношенного ребенка. Поэтому конечная цель изучения биомаркеров преэклампсии – пополнение знаний о патофизиологии данного состояния для определения новых терапевтических мишеней и, соответственно, улучшения состояния здоровья матери и плода. Важно, чтобы в распоряжении врача было несколько биомаркеров, способных помочь в принятии решения о безопасности продления беременности при раннем начале развития преэклампсии с целью уменьшения осложнений, связанных с недоношенностью. В глобальной перспективе тест должен быть предпочтительно простым и быстрым для выполнения, дешевым и по возможности неинвазивным. Он должен обладать 100% чувствительностью и 100% специфичностью [13]. В настоящее время такого теста не существует. Низкая чувствительность теста будет иметь более серьезные последствия, чем низкая специфичность, поскольку печальных последствий от ложноотрицательных результатов гораздо больше, чем от ложноположительных в связи с потенциальной высокой смертностью и заболеваемостью матери и ребенка, связанных с преэклампсией.

В последние десятилетия было выявлено, что дисбаланс проангиогенных и антиангиогенных факторов, вовлеченных в процесс формирования плаценты и имплантации, вызывает эндотелиальную дисфункцию во время беременности. Эти факторы могут оказаться хорошими кандидатами на право быть биомаркерами преэклампсии. Проангиогенные факторы включают сосудистые эндотелиальный фактор роста (VEGF) и фактор роста плаценты (PIGF), антиангиогенные представлены растворимым рецептором FMS-подобной тирозинкиназы 1 (sFlt1) и эндоглином (sEng). Еще до развития клинических проявлений преэклампсии отмечаются значительные изменения уровней PIGF, sFlt1 и sEng [3, 14–16].

Ассоциированный с беременностью РР-А

Ассоциированный с беременностью РР-А (РАРР-А) – высокогликозилированный белок, который вырабатывается в большом количестве в развивающемся трофобласте. РАРР-А модулирует активность инсулиноподобных факторов роста путем расщепления белков, связывающих такие факторы. Предполагается, что РАРР-А играет важную роль в имплантации, а в повседневной практике используется в качестве биомаркера синдрома Дауна. Повышение уровня РАРР-А в материнской сыворотке при клинической преэклампсии было установлено исследователями еще 40 лет назад, а более поздние исследования выявили данный показатель в III триместре (34-я нед.) – еще до развития преэклампсии [1]. Кроме того, PAPP-A может быть маркером задержки внутриутробного развития плода (ЗВУР) [17]. В сочетании с допплеровским индексом резистентности маточных артерий он повышает уровень прогнозирования преэклампсии [18], но чувствительность этого теста остается слишком низкой, чтобы быть полезной в качестве скринингового биомаркера преэклампсии.

Ингибин А и активин A

Ингибин А и активин А являются гликопротеидными гормонами из β-группы трансформирующих факторов роста. Плацента – это основной источник данных циркулирующих белков, их концентрация увеличивается в III триместре при неосложненных беременностях. Часто встречается одновременное увеличение концентрации активина А и ингибина А, возможно, из-за того, что активин А стимулирует секрецию хорионического гонадотропина человека (ХГЧ), в то время как ХГЧ, в свою очередь, стимулирует продукцию ингибина А [1]. По сравнению с группой с нормальным АД у женщин с преэклампсией повышается концентрация ингибина А и/или активина А в материнской сыворотке [19–22].

Чем выше показатели α-фетопротеина, ХГЧ и ингибина, тем больше вероятность развития преэклампсии, причем раннего начала заболевания. Данные методы обследования могут способствовать выявлению пациенток с более высоким риском неблагоприятных исходов, требующих тщательного мониторирования. Одним из возможных объяснений полученных данных может быть то убеждение, что раннее и позднее начало преэклампсии могут быть 2-мя разными, отличающимися заболеваниями со сложным взаимодействием между плацентарными факторами, материнским организмом и беременностью как сосудистой и иммунологической адаптацией, приводящей к различным синдромам. Это подтверждается растущим числом литературных данных [4].

РР-13

РР-13 – это еще один маркер, прогнозирующий развитие не только преэклампсии, но и ЗВУР. РР-13 является членом семейства галектинов, представляет собой 32-kDа димерный белок, в большом количестве секретируемый в плаценте. Роль его неясна, но было высказано предположение, что PP-13 может быть вовлечен в процесс имплантации плаценты и ремоделирования материнских сосудов [23]. У пациенток с преэклампсией после родов в плаценте отмечено снижение выброса цитоплазматического белка трофобласта по сравнению с женщинами с неосложненной беременностью [24]. Однако в сыворотке крови пациенток при развитии преэклампсии концентрация РР-13 увеличивается, несмотря на уменьшение его экскреции плацентой. Возможно, сброс PP-13 в материнскую кровь происходит из-за расширенной синцитиотрофобластической мембраны [24].

Наличие низкой концентрации PP-13 в материнской сыворотке в I триместре позволяет прогнозировать преэклампсию [25] у женщин как с умеренным и низким уровнем риска [26], так и с высоким риском [27]. В целом низкий уровень PP-13 в I триместре может быть прогностическим маркером раннего начала и тяжелого течения преэклампсии [27]. Как правило, при оценке тяжести преэклампсии РР-13 применяется с другими маркерами. Из них РАРР-А и допплерометрия маточных артерий кажутся одними из самых многообещающих в отношении прогнозирования.

1. Akolekar et al. изучили данные параметры с 11-й до 13-й нед. беременности в 208 случаях преэклампсии (в т. ч. 48 случаях ранней преэклампсии) и 416 случаях в контрольной группе [28]. Уровни РР-13 были выражены как кратное медиане (МоМ). Авторы показали, что уровни РР-13 с 11-й по 13-ю нед. беременности были значительно снижены в случаях ранней преэклампсии (МоМ-0,83 и МоМ-0,96). Возможность верификации ранней преэклампсии составила 79%, всех случаев преэклампсии – 49% (с 20% ложноположительных результатов). Эти данные изменились незначительно, когда были объединены с данными допплеровского исследования маточных артерий либо определения уровней РАРР-А. Таким образом, авторы полагают, что использование РР-13 в настоящее время с или без других маркеров является дискутабельным, дающим разные результаты при использовании различных методологий.

Ангиогенные факторы

Ангиогенный белок sFlt1, также называемый «рецептор-1 фактора роста эндотелия сосудов» (VEGF-R1), был предложен в 2003 г. в качестве возможного повреждающего эндотелий фактора при преэклампсии [1]. Повышение уровня sFlt1 во II триместре прогнозирует развитие преэклампсии [29, 30], он является лучшим предиктором ранней преэклампсии. Низкая концентрация sFlt1 в I триместре, прогнозирующая раннее начало преэклампсии, была подтверждена в исследованиях J.P. Kusanovic [31] и O. Erez [32] с учетом индекса массы тела (ИМТ), возраста и отсутствия родов в анамнезе.
Повышенный уровень sEng обнаруживается примерно за 2–3 мес. до появления клинических признаков преэклампсии [14]. Тем не менее не доказано, что в I триместре sEng способен прогнозировать преэклампсию [32].

Обнаружено, что у женщин с преэклампсией выявляется больше последовательных изменений уровней sFlt1 и sEng в I и II триместрах, несмотря на одинаковые уровни вначале [15]. Эти результаты были подтверждены длительными исследованиями, включавшими более 1600 пациенток, в которых было выявлено, что хотя индивидуальные уровни sEng, PIGF и sFlt1 не прогнозируют преэклампсию достаточно точно, соотношение PIGF/sEng обладает 100% чувствительностью, а специфичность варьирует от 98 до 99% [31].

R.J. Levinе еt al. показали, что уровни sFlt1 повысились за 5–6 нед. до клинических проявлений преэклампсии, с другой стороны, уровни sEng выросли за 2–3 мес. [14]. Интересно отметить, что повышение уровня sEng связано либо с тяжелой формой преэклампсии, либо с эклампсией [33]. Уровни PIGF и sFlt1 одновременно изменяются при преэклампсии, и поэтому соотношение sFlt1/PIGF считается лучшим прогностическим фактором развития преэклампсии, чем какие-либо другие факторы [34].

В большинстве исследований было показано, что наличие низкой концентрации PIGF во II триместре позволяет прогнозировать позднее развитие преэклампсии [35–37], но в других работах эта связь не была подтверждена [38].

Измерение концентрации PIGF в моче как скринингового маркера для определения группы риска, возможно, будет еще одним показателем, поскольку его уровень снижается во II триместре беременности у женщин с поздним развитием преэклампсии [39].

Эмбриональные эритробласты и ДНК в материнской крови

Еще до развития клинических проявлений преэклампсии выявляется увеличение количества фетальных эритробластов в материнской крови [1]. В 1999 г. Y.M. Lо et al. отмечено 5-кратное повышение уровня фетальной ДНК в материнской крови при преэклампсии [40]. Позже было предложено использование фетальной ДНК вне хромосомы Y для оценки риска развития преэклампсии у женщин, имеющих плод женского пола [1]. Неудобство метода заключается в его сложности и высокой стоимости.

Подоциты

Отмечается растущий интерес к использованию подоцитов как возможных прогностических маркеров преэклампсии. Когда одну аллель VEGF удаляли в подоцитах у мышей, в почках развивались патологические процессы, характерные для преэклампсии [3]. W.D. Garovic et al., продолжив изучение на людях, продемонстрировали, что при биопсии почек у пациенток с преэклампсией экспрессия специфического для подоцитов белка снижена [41]. Кроме того, они могут быть выделены в моче у таких пациенток [42]. Описано наличие подоцитурии у 15 женщин с преэклампсией или HELLP-синдромом (гемолиз, повышение уровня ферментов печени, тромбоцитопения) и 16 пациенток контрольной группы. Авторы культивировали подоциты в моче, определяя их с использованием подоцина, нефрина, подокалексина и синаптоподина как подоцин-специфичных белков. Чувствительность и специфичность подоцин-положительных клеток достигали 100%, а вот чувствительность и специфичность других белков были низкими [42]. Впоследствии К. Aita et al. обнаружили подоцитурию у пациенток с преэклампсией на 35-й нед. беременности и на 4-й день после родов, но не на 1-м мес. после родов. По мнению авторов, этот срок предполагает полное восстановление почек после повреждений, вызванных преэклампсией. Интересно отметить, что даже у 9 из 45 нормотензивных женщин на 4-й день после родов выявлена подоцитурия, что означает либо то, что она не является специфической для преэклампсии, либо то, что она может определяться и у здоровых женщин [43, 44]. Несмотря на первоначальный энтузиазм по поводу использования подоцитов как возможных прогностических маркеров, этот метод остается слабым диагностическим критерием, учитывая трудную изоляцию, частую контаминацию точного определения верного подоцита.

Существует нехватка метаанализов оценки прогнозирующих биомаркеров преэклампсии, исследования отдельных биомаркеров сложно сравнивать, т. к. гестационный возраст на момент проведения проб и другие параметры часто меняются. Несколько авторов показали, что комбинация маркеров повышает точность тестов в прогнозировании преэклампсии. Например, сочетание найденной патологии маточных артерий при допплеровском исследовании и изменений циркулирующих ангиогенных факторов во II триместре показали лучшую прогностическую ценность в отношении преэклампсии, чем отдельный допплеровский тест или только ангиогенные факторы [45, 46].

1. Crispi et al. предложили тесты с 90% чувствительностью и 95% специфичностью для идентификации раннего начала преэклампсии или синдрома ЗВУР путем объединения исследования во II триместре уровня PIGF в сыворотке и среднего пульсационного индекса маточной артерии. В то же время чувствительность этого теста в отношении позднего начала преэклампсии или ЗВУР была очень низкой (ниже 11%) [47]. Исследование во II триместре уровней sFlt1 и PIGF и нарушения маточной перфузии при допплеровской велосиметрии повысило точность прогнозирования преэклампсии [46]. B подгруппе беременных с патологическими показателями при допплеровском исследовании артерий матки во II триместре (23 нед.) уровень sFlt1 был повышенным. Уровень PIGF у женщин с развивающейся преэклампсией или ЗВУР (без АГ) был ниже, чем у женщин с неосложненной беременностью. Данные показатели были особенно выраженными у женщин с показаниями к родоразрешению до 34 нед. [46]. Есть мнение, что определение уровней sFlt1 и sEng во II триместре может предсказать раннее начало преэклампсии у женщин с аномальными результатами допплерометрии маточных артерий со 100% чувствительностью и 93% специфичностью [48]. R. Akolekar et al. выявили, что определение уровня PIGF в сыворотке у женщин на 11–14-й нед. беременности и пульсационного индекса маточных артерий дает уровень прогнозирования преэклампсии в 90% (с ложноположительным результатом 10%) [49].

Скрининговое исследование плацент было использовано в качестве средства для поиска новых биомаркеров преэклампсии. За начальным скринингом экспрессии плацентарных генов проводилось исследование концентрации белка в крови матери для выявления диз­регуляции генов [50]. Новые технологии, которые могут помочь в поиске новых скрининговых биомаркеров, включают безгелевые протеомиксы с масс-спектрометрическим методом для определения глобальных изменений концентрации белка в плазме [51]. Кроме того, другие исследования обнаружили, что ранняя и поздняя преэклампсия возникают при наличии различных гемодинамических состояний. Поздняя преэклампсия наблюдается чаще у пациенток с высоким ИМТ, высоким сердечным выбросом и низким общим сосудистым сопротивлением. При ранних формах имеются меньший ИМТ, повышенное сосудистое сопротивление маточной артерии [52].

Многообещающим исследованием с целью прогнозирования преэклампсии может быть определение биомаркеров в моче. Однако молекулы sFlt1 слишком большие (~100 kDа), чтобы быть отфильтрованными в моче при отсутствии повреждений почек, в то время как более мелкие молекулы PIGF и VEGF (30 и 45 kDа) могут пройти барьер клубочковой фильтрации [39]. Поскольку VEGF выделяется локально, он не будет, скорее всего, отражать циркулирующий ангиогенный статус. Несколько исследований показали более низкие концентрации PIGF в моче женщин с установленной преэклампсией, а также низкие концентрации PIGF во II триместре как предвестники преэклампсии [39, 53, 54].

Популяция пациенток, у которых выполняется забор образцов для биологического тестирования маркеров, имеет решающее значение для интерпретации результатов. Несколько биобанков были использованы или планируется использовать для изучения биомаркеров прогнозирования преэклампсии. Большую роль играют также правильный забор и условия хранения биологических образцов.

В заключение следует сказать, что маркеры, определяемые в сыворотке материнской крови, сильнее всего связаны с ранними и более тяжелыми вариантами преэклампсии. В то же время они не имеют достаточной чувствительности или специфичности, чтобы самостоятельно быть клинически полезными.

Профилактических мер для предупреждения преэклампсии по-прежнему не хватает, хотя есть некоторые данные, что использование таких препаратов, как ацетилсалициловая кислота или низкомолекулярный гепарин может помочь снизить вероятность развития данной патологии. Например, использование низких доз ацетилсалициловой кислоты у женщин с высоким ХГЧ и аномальными показателями при допплеровском исследовании маточных артерий позволило увеличить вес младенца при рождении и снизить заболеваемость гестационной АГ [55].

Тем не менее есть надежда, что с помощью более глубокого изучения природы ранней и поздней преэклампсии возможно создание лучших прогностических моделей, которые касаются различных проявлений этого болезненного состояния, и выявление женщин с высоким риском для проспективного клинического испытания и одновременной разработки лучших профилактических стратегий. В настоящее время, несмотря на сотни изученных маркеров, ни один из них не соответствует определению ВОЗ по отбору биомаркеров, которые либо прогнозируют, либо диагностируют преэклампсию. За основу по-прежнему берутся традиционные факторы риска, согласующиеся с клиническими параметрами и лабораторными и ультразвуковыми исследованиями. До сих пор не разработана и эффективная терапия, хотя контрольные исследования эффективного и в конечном счете пролонгирующего беременность удаления sFlt1 экстракорпоральным аферезом у пациенток с тяжелой формой преэклампсии представляются весьма перспективными [56].

Применение новых технологий, разработанных для открытия биомаркеров, зачастую ограничено их высокой стоимостью. Из этого следует, что предстоит еще многое сделать, чтобы снизить частоту развития и тяжесть преэклампсии [3].

Литература
1. Staff A.C. Circulating predictive biomarkers in preeclampsia. Pregnancy Hypertension // An International Journal of Women’s Cardiovascular Health. 2011. Vol. 1 (1). P. 28–42.

2. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG practice bulletin. Diagnosis and management of preeclampsia and eclampsia. Number 33, January 2002 // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2002. Vol. 77 (1). P. 67–75.
3. Jim В., Рhipps Е., Polsani S. Emerging New Biomarkers of Preeclampsia Advances in Chronic Kidney Disease. 2013. Vol. 20 (3). Р. 271–279.
4. Olsen R.N., Woelkers D., Dunsmoor-Su R., La Coursiere D.Y. Abnormal second-trimester serum analytes are more predictive of preterm preeclampsia. 2012. Vol. 207 (3). Р. 228.
5. Sibai B., Dekker G., Kupferminc M. Preeclampsia // Lancet. 2005. Vol. 365. P. 785–799.
6. D’Alton M., Cleary-Goldman J. First and second trimester evaluation of risk for fetal aneuploidy: the secondary outcomes of the FASTER trial // Semin. Perinatol. 2005. Vol. 729. P. 240–246.
7. Ree P.H., Hahn W.B., Chang S.W. et al. Early detection of preeclampsia using inhibin a and other second-trimester serum markers // Fetal. Diagn. Ther. 2011. Vol. 29. P. 280–286.
8. Huang T., Hoffman B., Meschino W., Kingdom J., Okun N. Prediction of adverse pregnancy out comes by combinations of first and second trimester biochemistry markers used in the routine prenatal screening of Down syndrome // Prenat. Diagn. 2010. Vol. 730. P. 471–477.
9. Redman C.W., Sargent I.L. Latest advances in understanding preeclampsia // Science. 2005. Vol. 308 (5728). P. 1592–1594.
10. Burton G.J., Woods A.W., Jauniaux E., Kingdom J.C. Rheological and physiological consequences of conversion of the maternal spiral arteries for uteroplacental blood flow during human pregnancy // Placenta. 2009. Vol. 30 (6). P. 473–482.
11. Biomarker. <www.wikipedia.com> Ref Type: Internet Communication, 07.11.2009.
12. England L., Zhang J. Smoking and risk of preeclampsia: a systematic review // Front. Biosci. 2007. Vol. 12. P. 2471–2483.
13. Cnossen J.S., Ter R.G., Mol B.W. et al. Are tests for predicting prelampsia good enough to make screening viable? A review of reviews and critical appraisal // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 2009. Vol. 88 (7). P. 758–765.
14. Levine R.J., Lam C., Qian C. et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 355 (10). P. 992–1005.
15. Rana S., Karumanchi S.A., Levine R.J. et al. Sequential changes in antiangiogenic factors in early pregnancy and risk of developing preeclampsia // Hypertension. 2007. Vol. 50 (1). P. 137–142.
16. Moore Simas T.A., Crawford S.L., Solitro M.J. et al. Angiogenic factors for the prediction of preeclampsia in high-risk women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 197 (3). P. 241–248.
17. Canini S., Prefumo F., Pastorino D. et al. Association between birth weight and first-trimester free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein A // Fertil. Steril. 2008. Vol. 89 (1). P. 174–178.
18. Spencer K., Yu C.K., Cowans N.J. et al. Prediction f pregnancy complications by first-trimester maternal serum PAPP-A and free beta-hCG and with second-trimester uterine artery // Doppler. Prenat. Diagn. 2005. Vol. 25 (10). P. 949–953.
19. Diesch C.H., Holzgreve W., Hahn S., Zhong X.Y. Comparison of activin A and cell-free fetal DNA levels in maternal plasma from patients at high risk for preeclampsia // Prenat. Diagn. 2006. Vol. 26 (13). P. 1267–1270.
    20. Reddy A., Suri S., Sargent I.L. et al. Maternal circulating levels of activin A, inhibin A, sFlt-1 and endoglin at parturition in normal pregnancy and preeclampsia // PLoS ONE. 2009. Vol. 4 (2). P. 4453.
20. Hanisch C.G., Pfeiffer K.A., Schlebusch H., Schmolling J. Adhesion molecules, activin and inhibin-candidates for the biochemical prediction of hypertensive diseases in pregnancy? // Arch. Gynecol. Obstet. 2004. Vol. 270 (2). P. 110–115.
21. Khalil A., Jauniaux E., Harrington K., Muttukrishna S. Placental production and maternal serum and urine levels of inhibin A and activin A are modified by antihypertensive therapy in hypertensive disorders of pregnancy // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2009. Vol. 70 (6). P. 924–931.
22. Than N.G., Pick E., Bellyei S. et al. Functional analyses of placental protein 13/galectin-13 // Eur. J. Biochem. 2004. Vol. 271 (6). P. 1065–1078.
23. Than N.G., Abdul R.O., Magenheim R. et al. Placental protein 13 (galectin-13) has decreased placental expression but increased shedding and maternal serum concentrations in patients presenting with preterm preeclampsia and HELLP syndrome // Virchows Arch. 2008. Vol. 453 (4). P. 387–400.
24. Spencer K., Cowans N.J., Chefetz I. et al. First-trimester maternal serum PP-13, PAPP-A and second-trimester uterine artery Doppler pulsatility index as markers of pre-eclampsia // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 29 (2). P. 128–134.
25. Romero R., Kusanovic J.P., Than N.G. et al. First-trimester maternal serum PP13 in the risk assessment for preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 199 (2). P.122.
26. Khalil A., Cowans N.J., Spencer K. et al. First trimester maternal serum placental protein 13 for the prediction of preeclampsia in women with a priori high risk // Prenat. Diagn. 2009. Vol. 29 (8). P. 781–789.
27. Akolekar R., Syngelaki A., Beta J. et al. Maternal serum placental protein 13 at 11-13 weeks of gestation in preeclampsia // Prenatal. Diagn. 2009. Vol. 29 (12). P. 1103–1108.
28. Moore Simas T.A., Crawford S.L., Solitro M.J. et al. Angiogenic factors for the prediction of preeclampsia in high-risk women // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 197 (3). P. 244–248.
29. Stepan H., Geipel A., Schwarz F. et al. Circulatory soluble endoglin and its predictive value for preeclampsia in second-trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion // Am. J. Obstet .Gynecol. 2008. Vol. 198 (2). P. 175–176.
30. Kusanovic J.P., Romero R., Chaiworapongsa et al. A prospective cohort study of the value of maternal plasma concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in early pregnancy and mid- trimester in the identification of patients destined to develop preeclampsia // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2009. Vol. 22 (11). P. 1021–1038.
31. Erez O., Romero R., Espinoza J. et al. The change in concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in maternal plasma between the first and second trimesters in risk assessment for the subsequent development of preeclampsia and small-for-gestational age // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. 2008. Vol. 21 (5). P. 279–287.
32. Vaisbuch E., Whitty J.E., Hassan S.S. et al. Circulating angiogenic and antiangiogenic factors in women with eclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2011. Vol. 204(2). P. 151–159.
33. Noori M., Donald A.E., Angelakopoulou A. et al. Prospective study of placental angiogenic factors and maternal vascular function before and after preeclampsia and gestational hypertension // Circulation. 2010. Vol. 122 (5). P. 478–487.
34. Kim S.Y., Ryu H.M., Yang J.H. et al. Increased sFlt-1 to PlGF ratio in women who subsequently develop preeclampsia // J. Korean Med. Sci. 2007. Vol. 22 (5). P. 873–877.
35. Espinoza J., Romero R., Nien J.K. et al. Identification of patients at risk for early onset and/or severe preeclampsia with the use of uterine artery Doppler velocimetry and placental growth factor // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 196 (4). P. 326e.1–13.
36. Unal E.R., Robinson C.J., Johnson D.D., Chang E.Y. Second-trimester angiogenic factors as biomarkers for future-onset preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 197 (2). P. 211–214.
37. Lambert-Messerlian G.M., Canick J.A. Placenta growth factor levels in second-trimester maternal serum in Down syndrome pregnancy and in the prediction of preeclampsia / Prenat. Diagn. 2004. Vol. 24 (11). P. 876–880.
38. Levine R.J., Thadhani R., Qian C. et al. Urinary placental growth factor and risk of preeclampsia // JAMA. 2005. Vol. 293 (1). P. 77–85.
39. Lo Y.M., Leung T.N., Tein M.S. et al. Quantitative abnormalities of fetal DNA in maternal serum in preeclampsia // Clin. Chem. 1999. Vol. 45 (2). P. 184–188.
40. Garovic V.D., Wagner S.J., Petrovic L.M. et al. Glomerular expression of nephrin and synaptopodin, but not podocin, is decreased in kidney sections from women with preeclampsia // Nephrol. Dial. Transpl. 2007. Vol. 22 (4). P. 1136–1143.
41. Garovic V.D., Wagner S.J., Turner S.T. et al. Urinary podocyte excretion as a marker for preeclampsia // Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. Vol. 196 (10). P. 320e.1–7.
42. Aita K., Etoh M., Hamada H. et al. Acute and transient podocyte loss and proteinuria in preeclampsia // Nephron. Clin. Pract. 2009. Vol. 112 (2). P. 65–70.
43. Jim B., Jean-Louis P., Qipo A. et al. Podocyturia as a diagnostic marker for preeclampsia amongst high-risk pregnant patients // J. Pregnancy. 2012. Vol. 984. P. 630.
44. Stepan H., Unversucht A., Wessel N., Faber R. Predictive value of maternal angiogenic factors in second trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion // Hypertension. 2007. Vol. 49 (4). P. 818–824.
45. Diab A.E., El-Behery M.M., Ebrahiem M.A., Shehata A.E. Angiogenic factors for the prediction of pre-eclampsia in women with abnormal midtrimester uterine artery Doppler velocimetry // Int. J. Gynaecol. Obstet. 2008. Vol. 102 (2). P. 146–151.
46. Crispi F., Llurba E., Dominguez C. et al. Predictive value of angiogenic factors and uterine artery Doppler for early- versus late-onset pre-eclampsia and intrauterine growth restriction // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 31 (3). P. 303–309.
47. Stepan H., Geipel A., Schwarz F. et al. Circulatory soluble endoglin and its predictive value for preeclampsia in second-trimester pregnancies with abnormal uterine perfusion // Am. J. Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 198 (2). P. 175–176.
48. Akolekar R., Zaragoza E., Poon L.C. et al. Maternal serum placental growth factor at 11 + 0 to 13 + 6 weeks of gestation in the prediction of pre-eclampsia // Ultrasound Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 32 (6). P. 732–739.
    50. Sugulle M., Dechend R., Herse F. et al. Circulating and placental growth-differentiation factor 15 in preeclampsia and in pregnancy complicated by diabetes mellitus // Hypertension. 2009. Vol. 54 (1). P. 106–112.
    51. Blankley R., Gaskell S., Whetton A. et al. A proofof-principle gel-free proteomics strategy for the identification of predictive biomarkers for the onset of pre-eclampsia // BJOG. 2009.
49. Valensise H., Vasapollo B., Gagliardi G., Novelli G.P. Early and late preeclampsia: two different maternal hemodynamic states in the latent phase of the disease // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 873–880.
    53. Aggarwal P.K., Jain V., Sakhuja V. et al. Low urinary placental growth factor is a marker of pre-eclampsia // Kidney Int. 2006. Vol. 69 (3). P. 621–624.
50. Buhimschi C.S., Norwitz E.R., Funai E. et al. Urinary angiogenic factors cluster hypertensive disorders and identify women with severe preeclampsia // Am. J .Obstet. Gynecol. 2005. Vol. 192 (3). P. 734–741.
51. Gagnon A., Wilson R.D. Obstetrical complications associated with abnormal maternal serum markers analytes // J. Obstet. Gynaecol. Can. 2008. Vol. 30. P. 918–949.
52. Thadhani R., Kisner T., Hagmann H. et al. Pilot study of extracorporeal removal of soluble fms-like tyrosine kinase 1 in preeclampsia // Circulation. 2011. Vol. 124 (8). P. 940–950.