ЧИ ПІДВИЩУЮТЬ БЛОКАТОРИ РЕЦЕПТОРІВ АНГІОТЕНЗИНУ II РИЗИК РОЗВИТКУ ІНФАРКТУ МІОКАРДА?

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту і блокатори рецепторів ангіотензину ІІ 1го типу. Дані експериментальних досліджень.

РАДЧЕНКО Г. Л., СІРЕНКО Ю. М.

НДЦ «Інститут кардіології імені академіка М. Д. Стражеска» АМН України, м. Київ

Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) і блокатори рецепторів ангіотензину ІІ 1го типу (БРА) широко ввійшли в практику лікування пацієнтів із серцевосудинними, цереброваскулярними, ниркови­ми захворюваннями й цукровим діабетом.

БРА з’явилися в 1995 році й були представлені як препарати, що краще, ніж ІАПФ, пригнічують ефекти ангіотензину II. Це пояснювалося тим, що ІАПФ блоку­ють тільки основний шлях утворення ангіотензину II (він може утворюватися іншими шляхами), а БРА блоку­ють рецептори до ангіотензину II і тим самим блокують його дію незалежно від того, яким шляхом відбулося утворення ангіотензину II. Іншими словами, БРА були покликані скоріше блокувати ренінангіотензинову си­стему (РАС) більше, ніж ІАПФ. Крім того, з’явилися дані, що з часом відбувається «вислизання» дії ІАПФ через збільшення утворення ангіотензину II іншими шляха­ми. Все це плюс добра переносимість БРА призвели до того, що дана група препаратів стала широко ви­користовуватися в лікуванні пацієнтів з артеріальною гіпертензією (АГ), цукровим діабетом, серцевою недостатністю. З’явилися численні дослідження, які показали, що БРА ефективно знижують артеріальний тиск (АТ) [13, 36, 88], поліпшують симптоматику при серцевій недостатності (СН) [15, 17, 19, 27, 50, 52, 55, 59, 6062], зменшують прогресування ураження нирок при цукровому діабеті [9, 38,58], знижують частоту розвит­ку інсульту [13,46, 47, 63. 65], нових випадків цукрово­го діабету [46, 76] і пароксизмі фібриляції передсердь [13, 36].

Поряд із даними про позитивний вплив БРА з’явилися свідчення, що не все так добре. Так, в екс­периментальних дослідженнях було показано, що бло­када рецепторів ангіотензину II 1го типу призводить до стимуляції рецепторів ангіотензину II 2го типу. Це справляє, крім позитивних, ряд негативних ефектів, які, у свою чергу, можуть мати наслідки, що проявля­ються клінічно [1,5,18,40, 44, 53, 80]. У деяких клінічних дослідженнях з’явилися вказівки на те, що терапія БРА поєднана зі збільшенням ризику розвитку інфаркту міокарда (ІМ) [28, 36]. У декількох метааналізах також було підтверджено, що БРА збільшують імовірність розвитку ІМ [67—69] і практично не впливають на смертність [68]. У відповідь почали з’являтися численні публікації, що вказують на зворотне — на відсутність негативного впливу БРА на частоту розвитку ІМ. Фактич­но з 2004 року й до сьогодні (останній метааналіз був зроблений у липні 2008 р., а знайдена нами публікація, що торкається цього питання, — у травні 2009 року) провідні спеціалісти в галузі кардіології вважали своїм обов’язком висловити власну думку або провести свій метааналіз щодо оцінки впливу БРА на частоту розвит­ку ТМ й інших серцевосудинних ускладнень. З’явилися результати прямого порівняння ефективності іАПФ і БРА в пацієнтів високого ризику [22, 70]. Дана стаття є огля­дом цих публікацій. Автори постаралися максимально всебічно й неупереджено підійти до висвітлення даної проблеми, показати доводи за та проти твердження, що БРА підвищують ризик розвитку ЇМ.

За та проти: дані експериментальних досліджень

За. Блокада рецепторів ангіотензину II 1го типу при­зводить до того, що вміст ангіотензину II збільшується. Це сприяє стимуляції рецепторів ангіотензину II 2-го типу, яка не врівноважується стимуляцією рецепторів 1-го типу. Тривала стимуляція рецепторів ангіотензину 11 2го типу може запускати апоптоз. пригнічувати ангіогенез і зменшувати синтез фіброзної тканини, що потенційно може викликати пригнічення росту ко­латеральних судин у відповідь на ішемію, стоншен­ня фіброзної оболонки атеросклеротичної бляшки іі підвищення ймовірності її розриву [1, 5, 6, 10, 12, 18, 29, ЗІ, 33, 40,44, 66, 78, 79]. Крім того, існують дані, які вка­зують на те, що стимуляція рецепторів 2го типу спо­лучена з розвитком гіпертрофії кардіоміоцитів, сприяє підтримці запалення в нирках [33, 43, 44. 87, 89. 90].

При обстеженні 509 родин, які проживають в Об’єднаному Королівстві й мають в анамнезі ранній розвиток ішемічної хвороби серця (ІХС), був виявлений зв’язок між поліморфізмом гена рецепторів 2го типу (1332 G/А) і передчасним розвитком ІХС [3]. Це може означати, що передчасний розвиток ІХС пов’язаний з експресією рецепторів 2го типу [87].

Крім рецепторів 2го типу були виявлені та­кож рецептори ангіотензину II 4го типу, пов’язані з вивільненням інгібітору активатора плазміногену — по­тужного інгібітору фібринолізу й предиктора розвитку смерті притрансмуральному ІМ [53]. На цей час немає даних, які вказують нате, що застосування БРА призво­дить до стимуляції рецепторів 4го типу, однак є дані, які демонструють, що в інсулінорезистентних пацієнтів з АГ, які приймали гідрохлортіазид, лікування іАПФ сприяло зниженню інгібітору активатора плазміногену, а лікування БРА супроводжувалося його збільшенням [53].

ІАПФ відрізняються від БРА здатністю збільшувати вміст брадикініну, то інгібує агрегацію тромбоцитів і циркуляцію інгібітору активатора плазміногену, сприяє вивільненню простациклінів, N0 й ендотелій залеж­ного гіперполяризуючого фактора [78, 90]. Крім того, брадикінін має кардіопротективну дію: обмежує зону інфаркту, зменшує ймовірність виникнення аритмії, індукованої ішемією. БРА практично не впливають на вміст кінінів[25.91].

На відміну від БРА показаний вплив іАПФ на функцію ендотелію через інші механізми. Вони здатні змінювати активність циклооксигенази2 (ЦОГ2), що спричиняє підвищення рівня простаіцикліну ^12) і простаглан­дину Е2, не впливаючи на вміст тромбоксану А2 (К. Кohlstedt еt аі., 2006; С. Кгатег еt аі., 2002).

Проти. Роль рецепторів 2го типу до кінця не вивчена. Вміст цих рецепторів змінюється в процесі розвитку людини (при внутрішньоутробному роз­витку їхня кількість є найбільшою) і при виникненні деяких патологічних станів (після ІМ їхній вміст і активність у кардіоміоцитах збільшуються) [35, 40, 41 ]. Із цим пов’язують те, що, можливо, рецептори 1-го типу є фактором, що сприяє росту й розвитку. При експериментальному ІМ у щурів БРА кандесар тан та ірбесартан значимо обмежували зону інфаркту та збільшували експресію рецепторів 2го типу [35]. При цьому не було виявлено, що недолік кініну при лікуванні БРА якось впливав на функцію міокарда (що суперечить зазначеним вище твердженням про позитивну кардіопротективну дію кінінів). Рецепто­ри 2го типу в значній кількості виявлені в ендокрин­них клітинах, і вважається, що вони відповідальні за локальну циркуляцію й ангіогенез. Аналогічно з ре­цепторами 2го типу пов’язують посилення розвитку колатеральних судин і підвищення резистентності до гіпоксії нервової тканини, шо часто служить пояснен­ням більш вираженої церебропротекторної дії БРА [2, 14, 23, 32, 45]. Попереднє призначення кандесар тану, але не раміприлу, у субгіпотензивних дозах обу­мовлювало значне зменшення зони інфаркту мозку у щурів при оклюзії церебральних артерій (М. Кrikov еt аі., 2008).

Існують дані, які вказують на те, що рецептори 2го типу здатні відстрочити загибель нервової клітини. Тоб­то їхня стимуляція не активує (як указувалося вище), а уповільнює апоптоз [5, 18].

Припускається, що при звичайних умовах рецеп­тори 2го типу забезпечують вазодилатацію, сприяють вивільненню N0, стимулюють діурез і натрійурез, мають антипроліферативну дію та працюють як противага ре­цепторам 1го типу [41, 43, 57, 78].

Що стосується зв’язку з розвитком гіпертрофії, то в ряді експериментальних досліджень було показано, що рецептори 2го типу інгібують гіпертрофічні процеси в коронарних артеріях, попереджають їх ремоделюван ня [2].

Отже, на даний момент існують суперечливі експериментальні дані про блокаду рецепторів 1го типу й стимуляцію рецепторів 2го типу, що не дозволяє гово­рити про значиму перевагу ІАПФ і шкідливий вплив БРА й екстраполювати ці дані для пояснення їх клінічного ефекту. Більшість експериментальних досліджень про­ведена на тваринах, їхні результати не можна повністю переносити на людей. Хоча би з тієї причини, що кількість типів рецепторів ангіотензину ІІ у різних тва­рин і людини відрізняється.

Крім того, дуже часто буває, що експериментальні дані не підтверджуються при клінічних дослідженнях. Так, виявилося, що метформін і феноформін, препара­ти одного класу й фармакологічної дії, при клінічних дослідженнях мали різний вплив на частоту розвитку ацидозу. Аналогічно не всі глітазони знайшли своє за­стосування в клініці. Забезпечення подвійної блока­ди при одночасному призначенні ІАПФ і БРА з погля­ду експерименту було б оптимальним (немає феноме­ну «вислизання», повна блокада РАС, позитивні ефек­ти ІАПФ) [79] і, здавалось би, вирішило б усі проблеми, але в дослідженні ОNТАRGЕТ [70] встановлено, що така комбінація була пов’язана зі збільшенням необхідності у проведенні гемодіалізу/імовірності підвищення рівня креатиніну у 2 рази/смерті на 9 % (Р=0,037).

За та проти: клінічні дослідження й метааналізи

У 2004 році були опубліковані два метааналізи. В одному з них V.C. Lee і співавт. відзначають, що в пацієнтів із СН і високим ризиком виникнення ІМ при­ймання БРА сприяло зниженню смертності від усіх при­чин і госпіталізацій із приводу СН порівняно з плацебо й не було виявлено розбіжностей між впливом БРА й ІАПФ на будьякі кінцеві точки [42]. В іншому метааналізі G. Strippoli і співавт. затверджували, що при діабетичній нефропатії ІАПФ істотно й вірогідно зменшували загаль­ну смертність (OR = 0,79; Р = 0,04), у той час як БРА на неї не впливали (OR = 0,99; Р = 0,95) [69].

Крім метааналізів, ще раніше з’явилися результа­ти дослідження VALUE і СНАRМАlternative [28, 36, 88]. У дослідженні VALUE, що включало пацієнтів високо­го ризику з АГ, група тих, хто отримував лікування на основі БРА валсартану, вірогідно не відрізнялася від гру­пи, що одержувала амлодипін, за частотою розвитку первинної кінцевої точки (кардіоваскулярна смертність і захворюваність), але частота розвитку ІМ й інсульту була істотно вищою в групі валсартану — відповідно на 19 і 13 % (Р = 0,02 і Р = 0,08) [36]. При цьому відзначалася різниця в досягнутому рівні АТ: пацієнти, які одер­жували амлодипін, мали більш низький систолічний (САТ)/діастолічний (ДАТ) АТ на 1,8/1,5 мм рт.ст. [88]. У дослідженні СНАRМАlternative, незважаючи на більший ступінь зниження АТ (ДСАТ/ДАТ = 4,4/3,9 мм рт.ст.), відзначалося збільшення частоти розвитку ІМ на 36 % у пацієнтів із СН, які не переносили іАПФ й одержували кандесартан, порівняно з хворими, які отримували пла цебо [28]. При цьому в дослідженнях CHARMPreserved і CHARMAdded не відзначалося такого впливу на часто­ту розвитку ІМ [27, 52, 60,92]. При аналізі всіх галузей дослідження CHARM було виявлено, що застосування кандесартану сумарно не збільшувало частоту розпит­ку ІМ (OR = 0,92, невірогідно (НВ)) [60].

В інших 7 дослідженнях із застосуванням БРА, ре­зультати яких були опубліковані до листопада 2004 року, не було відзначено вірогідного збільшення частоти роз­витку ІМ при прийманні препаратів даної групи. Про­те в листопаді 2004 року з’являються коментарі двох канадських дослідників S.Verma і М. Strauss у журналі British Medical Journal за назвою «Блокатори рецепторів ангіотензину й інфаркт міокарда. Дані препарати мо­жуть підвищувати частоту розвитку інфаркту міокарда — і пацієнти повинні знати про це» [84]. У цих комен­тарях автори висловлюють сумнів, що настільки вира­жене збільшення частоти розвитку ІМ у дослідженні VALUE можна пояснити лише різницею в рівні АТ (це, скоріше, було б справедливо для інсульту). Тим більше що в дослідженні CHARMAlternative відзначалася більш істотна різниця в рівні досягнутого АТ при прийманні кандесартану порівняно з плацебо, проте частота ІМ була вірогідно вищою саме в групі, яка отримувала БРА. А в дослідженні CHARMPreserved різниця в зниженні АТ досягла 7/3 мм рт.ст. порівняно з плацебо, але вірогідного зниження частоти ІМ не було, а смертність і частота госпіталізацій із приводу СН знизилися лише на 13 і 11 % відповідно. У дослідженні SCOPE[47] викори­стання кандесартану порівняно із застосуванням пла­цебо сприяло зниженню АТ на 3,2/1,6 мм рт.ст., однак частота розвитку ІМ була невірогідно вищою (на 10%). У дослідженні LIFE[13, 46] пульсовий АТ був на 1.7 мм рт.ст. нижчим у групі, яка одержувала лозартан, однак не спостерігалося вірогідного зниження частоти роз­витку ІМ. У дослідженнях RENAAL[9] і IDNT(IRMA) [58] БРА вірогідно зменшували прогресування нефропатії у хворих із нефропатією й цукровим діабетом 2го типу, але вони вірогідно не впливали на частоту розвитку кардіоваскулярних подій, від яких у 30 і 24% випадків відповідно пацієнти, включені в дослідження, умирали. Більше того, ірбесартан невірогідно на 36 % збільшував частоту розвитку ІМ, незважаючи на зниження АТ. При цьому автори відзначають, що іАПФ у середньому на 20% зменшують частоту розвитку ІМ у пацієнтів із цу­кровим діабетом, АГ, нирковою недостатністю й атеро­склерозом [8, 82]. На завершення вони порушують пи­тання: «При призначенні БРА, особливо валсартану, чи потрібно повідомляти пацієнту про підвищений ри­зик розвитку ІМ?» Можливо, говорять вони, резуль­тати дослідження ONTARGET/TRANSCENDдозволять відповісти на це питання.

Після даної публікації почали з’являтися коментарі, метааналізи, інтерв’ю в засобах масової інформації, які або підтримували, або спростовували твердження ка­надських дослідників.

У березніквітні 2005 року в журналі Cardiovascular Journal of South Africa з’являються коментарі відомого фахівця у фармакотерапії серцевосудинних захворю­вань професора L. Оріє [56] і професорів J. Кєг і Р. Rheeder [39]. J. Кєг і Р. Rheeder провели метааналіз результатів всіх досліджень із застосуванням БРА, а також вивчи­ли попередні метааналізи й не виявили вірогідного не­гативного впливу БРА на розвиток ІМ (RR = 1). Згідно з метааналізом L. Opie, ризик розвитку ІМ на фоні при­ймання БРА становить 1,046 (НВ), що є порівнянним зі збільшенням на 5 % частоти виникнення ІМ на фоні застосування лізиноприлу в дослідженні ALLHAT [4]. Його дивувало, що S. Verma і М. Strauss не згадали, що в дослідженні CHARM спостерігалося вірогідне знижен­ня загальної смертності й комбінованої кінцевої точ­ки (кардіоваскулярна смерть, госпіталізація з приводу СН, нефатальний ІМ). Що стосувалося метааналізу при нефропатіях, то G. Strippoli і співавт. свої висновки про позитивний вплив іАПФ в основному базували на да­них дослідження МООНОРЕ [54], але це дослідження не включало істинну нефропатію (як у дослідженнях RENAAL і IDTNT), що була критерієм виключення. Тому не можна говорити про вплив на прогноз при нефропатії іАПФ. Безумовно, необхідні подальші дослідження.

У травні 2005 року публікується повідомлення про­фесора J. McMurray, який був одним з учасників орга­нізації дослідження VALUE [51]. У ньому J. McMurray називає дані, наведені S. Verma і М. Strauss, «неповними, неточними й неправильно проаналізованими». В аналіз не були включені результати досліджень OPTIMAL [55] і VALIANT [15], у яких проводилося пряме порівняння БРА (лозартану й валсартану відповідно) й іАПФ (кап топрилу) у хворих із гострим ІМ і дисфункцією лівого шлуночка або СН. У цих дослідженнях не відзначалося вірогідної різниці між групами порівняння у впливі на частоту розвитку ІМ. У дослідженні RENAAL частота ви­никнення ІМ була статистично невірогідною, але істотно нижчою (на 26 %), ніж у групі порівняння. Крім того, дане дослідження не було сплановане як дослідження для визначення кардіоваскулярних подій (інакше тре­ба було б змінити хоча б число учасників). І безумов­но, потрібно враховувати, що активна терапія, з якою порівнюють застосування БРА, може знижувати частоту розвитку ІМ.

На 15му конгресі Європейського товариства гіпертензії в Мілані (червень 2005 р.) було повідомлено про результати одного з найбільших метааналізів, що регулярно проводиться експертами декількох клінічних груп — The Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration (BPLTTC) [30]. Дані цього метааналізу спи­раються на результати великої кількості досліджень і надалі використовуються для написання клінічних керівництв з лікування АГ. На конгресі доповідалося про результати порівняння ефективності іАПФ і БРА. У цьому аналізі був зроблений акцент на тому, щоб визначити, чи мають ці препарати додатковий вплив на частоту роз­витку кінцевих точок, що не залежить від їхньої здатності знижувати АТ. 29 досліджень з участю 160 тис. пацієнтів і розвитком 17 тис. подій були проаналізовані в даному метааналізі. Згідно з кінцевими даними, іАПФ, крім зни­ження АТ, не мають додаткового вірогідного впливу на частоту розвитку інсульту +1 % (95% довірчий інтервал (СІ) 9…+ 12 %) і частоту виникнення СН — 10 % (95% довірчий інтервал 10 — 0 %), але справляють такий до­датковий вплив, як вірогідне зниження ризику ІХС на 9 % (95% СІ 14…3 %). Це означає, що позитивний вплив іАПФ на частоту розвитку інсульту й СН пов’язаний з їхньою здатністю знижувати АТ, а на частоту розвитку ІХС — зі зниженням АТ й з додатковими, що не залежать від зниження АТефектами іАПФ. БРА, крім їхнього впли­ву, пов’язаного зі зниженням АТ, не мали вірогідного до­даткового позитивного впливу ні на частоту розвитку інсульту — 2 % (95% СІ 32…+3%), ні на частоту розвит­ку ІХС +7 % (95% СІ 7…+24%). ні на частоту розвитку СН 16% (СІ 36…+5 %). Це означає, що позитивний вплив цієї групи препаратів на частоту розвитку зазначених подій пов’язаний винятково зі зниженням АТ. При порівнянні двох груп препаратів — іАПФ і БРА — не було виявлено вірогідної різниці в їхньому впливі на частоту виникнен­ня інсульту й СН (рис. 1). Однак відзначалися вірогідні розходження за специфічним, незалежним впливом їх на частоту розвитку ІХС (Р = 0,001). Це означає, що іАПФ на відміну від БРА мають специфічні захисні переваги в попередженні ІХС. Надалі ці дані підтвердилися при проведенні чергового метааналізу в 2007 році [7],

Недоліками даного метааналізу були: групи порівняння сильно відрізнялися за кількістю (104 933 пацієнти в групі іАПФ і 32 603 пацієнти в групі БРА), що могло впливати на статистичні розрахунки; метою да­ного метааналізу було оцінити тільки додаткові ефекти двох груп антигіпертензивних препаратів, а не взагалі їхній вплив на частоту розвитку подій; до моменту про­ведення аналізу не існувало масштабних досліджень, у яких би порівнювалась ефективність БРА й іАПФ; у дано­му метааналізі не проводилося пряме порівняння впли­ву ІАПФ і БРА на частоту розвитку ІМ, що не дає відповіді на питання, чи підвищують БРА частоту розвитку ІМ порівняно з іАПФ.

Дослідники зробили висновки: у реальному житті різниця між антигіпертензивними препаратами дуже мала і їхня наявність поступається за своєю значимістю самому зниженню АТ. Комбінована терапія АГ, яка би включала іАПФ, могла б мати переваги. Терапія ж БРА, за словами професора S.K^ldsen (президен­та Європейського товариства гіпертензії в момент підготовки метааналізу), є безпечною, винятково до­бре переносимою, такою, що має органопротекторні властивості й попереджає розвиток несприятливих подій. Особливо ці препарати ефективні при СН і мають здатність знижувати частоту розвитку нових випадків цукрового діабету.

На підтримку БРА у вересні 2005 р. у журналі British Medical Journal з’являються результати метааналізу М. МсDonald і співавт., що включав дані 19 досліджень [48]. Аналізувався вплив БРА на частоту розвит­ку ІМ порівняно з планово й іАПФ. Виявилося, що не спостерігалося вірогідного впливу БРА на розвиток ІМ порівняно з плацебо (OR = 0,94; Р = 0,55) та з іАПФ (OR= 1,01; Р = 0,91). На підставі доступних на той момент даних автори роблять висновок, що малоймовірно, щоб БРА збільшували частоту розвитку ІМ, необхідні дані додат­кових досліджень, у тому числі ONTARGET/TRANSCEND.

У Еигореап НеаП іоигпаі восени 2005 р. публікуються метааналіз Р. Уепіесспіа і співавт. [81] і коментарі до нього М.5ігаіі5£ і співавт. |67). Метааналіз включав дані лікування 31 958 пацієнтів, які брали участь в І [ дослідженнях. При ньому проводилося порівняння БРА з ІАПФ, плацебо й іншими антигіпертензивними препа­ратами. Даний метааналіз відрізнявся високим рівнем статистичної обробки, коли порівняний проводилися за двома різними моделями. Згідно з його результатами, не було виявлено вірогідної різниці у впливі на розви­ток ЇМ між БРА й ІАПФ (ОК = 0,99; НВ), БРА та плацебо (ОК = 0,96; НВ), однак відзначалася майже вірогідна різниця порівняно з іншими антигіпертензивними препарата­ми (ОК = 1,16; Р = 0,06 при використанні статистичної моделі гагкіотеіТесі і Р = 0,017 при використанні моделі Пхесі егГесі). За впливом на частоту розвитку всіх фаталь­них подій БРА вірогідно не відрізнялися від ІАПФ (ОК = 1,06, НВ) та інших антигіпертензивних препаратів (ОК = 0,99. НВ). Порівняно з плацебо БРА вірогідно знижували частоту розвитку фатальних подій ((Ж = 0,91; Р = 0,042 при використанні обох статистичних моделей). При порівнянні БРА з ІАПФ, іншими антигіпертензивними препаратами й плацебо не відзначалося вірогідних розбіжностей за впливом на частоту ЇМ (ОК= 1,03, НВ) і фатальних полій (ОК = 1,0. Н В). Автори роблять виснов­ки, що дані проведеного метааналізу не підтверджують гіпотезу про те, що БРА мають якийнебудь негатив­ний вплив, необхідні результати прямих порівняльних проспективних рандомізованих досліджень для відповіді на питання, чи підвищують БРА ймовірність розвитку ЇМ.

Коментарі до цієї статті були зроблені спільно ка­надськими вченими професорами М. 5(гаи$5, Е. Іопп, 5. Уегта [67|. Дані коментарі починаються з оцінки результатів ВРІЛТС (2005). Автори вказують, що в цьо­му аналізі продемонстрована перевага ІАПФ у по передженні виникнення коронарних подій перед БРА, й цитують: «Якщо один режим доведено є хоча б тро­хи більш ефективним, ніж інший, то вибір цього режи­му може запобігти тисячам кардіоваскулярних подій що року». У метааналізі Р. УепкссНіа і співавт. показа­но, шо БРА в цілому не справляють негативного впливу на розвиток ЇМ. При цьому якщо порівнювати окремо з іншими антигіпертензивними препаратами, то БРА тро­хи збільшують частоту ЇМ. Це ніяк не може бути поясне­не тим. шо препарати порівняння мають здатність зни­жувати ймовірність розвитку ЇМ, адже, як відомо, ні ате нолол, ні амлодипІн не довели, не зважаючи на знижен­ня АТ, свою ефективність у попередженні ЇМ.

Автори коментарів також уважають, шо не можна включати в метааналіз неоднорідні дослідження. У до­слідженнях СНАКМАоЧІес!іУаіНЕРТ і00 і93 % пацієнтів відповідно приймали перед включенням удослі. дження іАПФ. У УАІЛАТ^ЛТ 39 % учасників одержува­ли ІАПФ після розвитку ЇМ, шо відмінялися в середньо­му на 5 днів, коли відбувалася рандомізацІя. При иьо му найбільша різниця в смертності була саме на першо­му тижні ЇМ, коли ше могла зберігатися дія ІАПФ. Надалі рівень смертності при терапії каптоприлом і валсар таном не відрізнявся. Тому на сьогодні залишається невідомим, чи однаково ІАПФ і БРА впливають на смертність у постінфарктних хворих, які до цього не от­римували блокатори РАС. У дослідженні ОРТІМАЬ, у яко­му порівнювали лозартан із каптоприлом у хворих ізСН після ЇМ, не спостерігалося розходжень у впливі на ча­стоту ЇМ, однак при прийманні каптоприлу відзначалося вірогідно більше зниження кардіоваскулнрної смерті. Але в дослідженні ОРТІМАІ всі включені пацієнти пе­ред цим не приймали іАПФ. Можливо, тому, роблять висновок автори, результати ОРТІМАЬ відрізнялися від таких УАІ.ІА>П Однак необхідно враховувати, що обидва дослідження були побудовані за принципом попіпГегюгііу: «одна терапія незначимо гірша, ніж інша». Тобто малоймовірно, шо валсартан гірший, ніж капто прил, але за своєю ефективністю він не такий самий, як каптоприл.

М. 5ігаіі55 і співавт. також торкнулися питань впли­ву зниження АТ на частоту розвитку ЇМ. Згідно з отри­маними раніше даними ]30, 82], зниження САТ на 10 мм рт.ст. асоціюється зі зниженням ризику ЇМ на 15 %. ІАПФ. згідно з аналізом ВРІЛТС, мають додаткову позитивну дію щодо виникнення ЇМ, шо існує неза лежно від зни­ження АТ [ЗО]. БРА мають здатність знижувати АТ, але не впливають на частоту розвитку ЇМ (дослідження СНАКМ АКегпаі^ле, СНАКМРгезепео1, ЮІМТ). Крім цього, ав­тори торкнулися деяких експериментальних даних, які свідчать про те, шо тривала стимуляція рецепторів ангіотензину II 2го типу може справляти негативну те­рапевтичну дію (див. више). Тому, на думку авторів коментарів, іАПФ необхідно призначати всім пацієнтам із ІХС з СН або дисфункцією лівого шлуночка й без них і/або з цукровим діабетом. БРА можуть бути альтерна­тивою при СН, АГ і цукровому діабеті тоді, коли існує непереносимість ІАПФ, або можуть додаватися до іАПФ при СН. Немає доказів ефективності БРА в пашєнтів зі стабільною ІХС без СН. Надалі потрібні результати пря­мих порівнянь у клінічних дослідженнях (насампе­ред дослідження ОІЛТАКСЕТ/ТКАІМЛСЕЛ) і більших (популяційних) дослідженнях.

Фактично дані коментарі грунтуються на принципі: немає прямих доказів, що БРА збільшують частоту роз­витку ЇМ, однак при позитивному впливі на АТ вони цю частоту не знижують. При цьому автори забувають, що самі говорили про атенолол і амлолипін як про препа­рати, що знижують АТ, але не впливають на ймовірність розвитку ЇМ. Тобто не всі антигіпертензивні препарати мають дію, спрямовану на попередження розвитку ура­ження коронарних артерій.

У 2005 році були опубліковані результати метаана­лізу М. Уоіре і співавт., згідно з яким БРА не підвищують ризик розвитку ЇМ [85|.

У січні 2006 року у журналі ‘оигпаї оґ Нитап Нурегіепкіоп ВИЙШОВ черговий метааналіз В. Спеи пе і співавт., шо включає дані трьох досліджень — ЬІРЕ, 5СОРЕ і УАЬІІЕ 111 ]. Згідно з викладеними в ньому дани­ми, БРА невірогідно знижували частоту розвитку смерті від усіх причин (ККК = 0,96: 95% СІ 0,881,06;

Р = 0.45), вірогідно збільшували ймовірність розвит­ку* ЇМ (ККК = 1,12; 95% СІ 1,011,26; Р = 0,041) і дуже значимо зменшували ймовірність розвитку цукрово­го діабету (ККК = 0,80; 95% СІ 0,740,86; Р < 0.0000001).

Автори роблять висновки, що «зниження ймовірності розвитку цукрового діабету може частково переважати збільшення частоти розвитку ЇМ. Більшості пацієнтів з АГ необхідне лікування більше ніж одним класом антигіпертензивних препаратів. Невеликі розход­ження влікуванні не повинні переважати над важливістю контролю АТ».

Найцікавіша полеміка з питання впливу БРА на ча­стоту розвитку ЇМ й інші кінцеві точки розгорнулася на сторінках журналу Сігсиіаііоп у серпні 2006 року, коли піл рубрикою «Спірні питання в кардіоваскулярній медицині» були опубліковані два огляди (обидві гру­пи дослідників з Канади), шо включали дані власних метааналізів. В одному огляді наводилися дані, що підтверджують негативний вплив БРА, в іншому — що спростовують його. При цьому проводився окре­мий аналіз досліджень, у яких брали участь пацієнти з певною патологією (АГ, СН, ЇМ, захворювання нирок). Наприкінці кожної статті містилися коментарі опонентів.

К. Твиуикі і співавт. стверджували, що в дослідженні УАШЕ збільшення ризику розвитку ЇМ на фоні терапії вал сартаном порівняно з амлодипіном пов’язане з різницею в досягнутому рівні АТ [77]. Аналіз ВРІЛТС не лає жодної інформації про негативний вплив БРА. У ньому показа­но тільки те, що ефективність БРА залежить від їхньої здатності знижувати АТ й вони не мають додаткової дії, у тому числі й на розвиток ЇМ. Безумовним недоліком даного аналізу було невелике число пацієнтів, які бра­ли участь у дослідженнях із БРА. Автори відзначають, що необхідне проведення додаткових досліджень. БРА показали позитивний вплив на функцію нирок, і не спостерігалося вірогідного збільшення частоти роз­витку ЇМ у пацієнтів із цукровим діабетом. Метааналіз Зіірроіі і співавт. (см. вище) був проведений некоректно, тому шо дослідження з використанням ІАПФ включа­ли переважно пацієнтів із цукровим діабетом 1го типу, які за прогнозом значимо відрізняються від пацієнтів із цукровим діабетом 2го типу. У дослідженні ОЕТАІЬ не було виявлено вірогідної різниці в частоті виникнен­ня ЇМ при прийманні телмісартану й еналаприлу (ОК = 1,36, Н В). Надалі потрібні додаткові дослідження за уча­стю пацієнтів із цукровим діабетом. При лікуванні БРА серед хворих СН відзначалося зниження смертності від усіх причин і госпіталізацій із приводу СН порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо, і не було виявле­но вірогідних розбіжностей при порівнянні з ІАПФ. Ре­зультати власного метааналізу показали, що БРА не збільшували ризик розвитку ЇМ у хворих із СН [77]. У дослідженні УАЬІАІМТ не відзначалося вірогідних розбіжностей між валсартаном і каптоприлом у частоті розвитку ЇМ і смерті (ОК = 1,0. НВ) у пацієнтів високо­го ризику з дисфункцією лівого шлуночка/СН після ЇМ. Призначення кандесартану в дослідженні СНАКМ спри­яло вірогідному зниженню ризику кардіоваскулярної смертї/нефатального ЇМ порівняно з плацебо (ОК = 0,87). Якшо БРА справляють ушкоджуючий вплив, це було 6 видно в пацієнтів різних категорій незалежно від ризику й попередньої терапії. Тому необхідне про­ведення метааналізу різних дослідженьдля отримання загальної картини. Автори здійснили такий метааналіз. Основні результати подані на рис. 2. Даний метааналіз включав 25 досліджень, 68 711 пацієнтів, понад 4000 випадків ІМ. Як видно на рис. 2, загальний ризик розвит­ку ТМ на фоні БРА становить 1,03 (НВ>. З огляду на це К. Ті’цуикі і співавт. роблять ВИСНОВКИ, що БРА є «безпеч­ною ефективною альтернативою ІАПФ у пацієнтів ви­сокого ризику. Ми не відстоюємо переваги БРА перед ІАПФ, ми тільки стверджуємо, що вони не підвищують ризик розвитку ЇМ. ІАПФ залишаються препаратами ви­бору для зниження ризику ІМ».

Стаття опонентів, М. Зігашк і А. Наїї. починається ци­татою Коперника: «Знання того, шо ми знаємо те, що ми знаємо, і знання того, що ми не знаємо те, що ми не знаємо, і є істинні знання» [68]. У статті висувається концепція БРАпарадокса, яка полягає в тому, що немає доказів того, що БРА підвищують ризик розвитку ЇМ, але немає й доказів того, що вони знижують ризик розвитку ЇМ. Автори ретельно аналізують дані експериментальних досліджень і доходять висновків, що поряд із позитив­ними ефектами, можливо, існу— ють негативні наслідки тривалої стимуляції ангіотензинових рецепторів 2го типу, що може впливати на клінічний перебіг захворю­вання.

На їхнюдумку, ІАПФ мають прямі докази ефективності у хворих з ІХС (дослідження ЕІЖОРА, НОРЕ, РЕАСЕ 121, 24, 93| і їх сумарний аналіз |26|). їх вплив на частоту роз­витку кардіоваскулярних подій не обмежується тільки зниженням АТ. Додавання ІАПФ супроводжується до­датковим (на 9—12 %) зниженням ризику ЇМ |7, 30]. У той же час у багатьох дослідженнях БРА знижували АТ, але не знижували й не збільшували частоту розвит­ку ІМ. Так, удослідженні 1,1 РЕ лозартан знижував пуль­совий АТ на 1,7 мм рт.ст. більше, ніж атенолол, а часто­та розвитку ЇМ була вищою на 5 % у групі лозартану. У дослідженні 5СОРЕ приймання кандесартану сприяло зниженню САТ/ДАТ на 3,2/1,6 мм рт.ст. більше, ніж пла­цебо, однак частота розвитку ЇМ була невірогідно ви­щою на 10 %. У дослідженні УАШЕ різниця у впливі на частоту розвитку ІМ досягла статистично вірогідних розбіжностей у 19 % на користь амлодипіну порівняно з валсартаном. При цьому спостерігалася також різниця в зниженні АТ на користь амлодипіну — 1,8/1,5 мм рт.ст. Цією різницею АТ багато хто й пояснював більш вираже­не зниження частоти ЇМ при терапії амлодипіном. Але, стверджують автори, відповідно до первісної гіпотези дослідженняУАПЛЕ, передбачуванеОКдля ІМ повинне було б становити 0,98 при відхиленні САТ на 2,2 мм рт.ст. У реальному ж дослідженні ОК склало 1,19.

Тому різний вплив амлодипіну й валсартану на ча­стоту розвитку ЇМ не може бути пояснений різницею в рівні АТ.

УдослідженнихЕиТЕІЕуаІиаііопоПОїапапІпТііе ЕІсіегіу) [62] і Уа1НЕРТ(УаІ5аПапНеаП Раііиге Тгіаі) був показаний позитивний вплив БРА на смертність у хво­рих СН, однак ці дослідження були нечисленними. У пілотному дослідженні КЕЗОІУО (Кааотігесі Еуаіиаііоп оГ5ігаіе(;іе5 ГОг і_еП Уешгісиіаг Оукплісііоп) канде сартан 16 мг за первинними кінцевими точками не відрізнявся від еналаприлу 20 мг |49|. Однак це до­слідження було достроково припинене через більшу смертність і частоту госпіталізацій із приводу СН у тих, хто використовував кандесартан. У дослідженні ЕЬІТЕП [61] не було статистично вірогідних відмінностей за впливом на кінцеві точки між лозартаном і каптопри лом, тобто позитивні результати дослідження ЕІЛТЕ не підтвердилися. Дане дослідження, а також ОРТІМААЬ (Оріітаї Тгіаі 1п Муосагсііаі іпГагспоп «ііп іКе АпЛіоіешіп II АШавоіші ІЛозаПап) і УАЬІАІЧТ (УАЬаагіап Іп Асиїе туосагсііаі іЖагсТІоп), у яких БРА порівнювалися з кап топрилом, мали середню тривалість 2,5 року, у той час як у дослідженні 5АУЕ (5игуіуа1 Але! Уепігісиіаг ЕпІагЛетепІ) різниця в ефективності на користь капто прилу порівняно з плацебо відзначалася на етапі 3,5 року. Тобто якби дослідження тривали більш довгий період, то, можливо, результати були б на користь каптоприлу (препарату першого покоління ІАПФ!). Ав­тори даного огляду знову торкалися особливостей лікування пацієнтів у дослідженні СНАКМ. Вони вважа­ють, шо в гілках цього дослідження — СНАКМАиііеа і СНАКМРГЄЗЄҐУЄСІ — значну роль відіграла поперед­ня й поєднана терапія ІАПФ. А в гілці СНАКМАНегпаїІУе кандесартан порівняно з плацебо вірогідно збільшував частоту розвитку ІМ (на 36 %) незалежно від зниження АТ. Це, на думку авторів, є свідченням того, що БРА у хно рих із СН за впливом на смертність і частоту розвитку ЇМ можна порівняти з плацебо.

М. 5ігаи5£ і співавт. також докладно розглядають лікування хворих після ІМ, з діастолічною дисфункцією лівого шлуночка, цукровим діабетом і нирковою недостатністю. На їх погляд, у всіх існуючих на той мо­мент дослідженнях із БРА немає однозначних прямих доказів ефективності БРА—вони або збільшували часто­ту виникнення ІМ. або не впливали на смертність. У той же час для ІАПФ такі докази існують. Автори критикують метааналізи, у яких підтверджується користь БРА. і наво­дять дані власного метааналізу, відповідно до якого не було виявлено вірогідної різниці між ІАПФ і БРА в частоті розвитку смерті від усіх причин, кардіоваскулярної смерті, некардіоваскулярної смерті, інсульту й ІМ. При порівнянні БРА з плаиебо також не відзначалося вірогідних відмінностей, за винятком деякої тенденції до зниження частоти розвитку інсульту (ОК = 0,84; Р = 0,09). При порівнянні БРА з плацебо/пе ІАПФ відзначалося вірогідне збільшення частоти розвитку ІМ на БРА (ОК = 1,13; Р = 0,02), що зберігалося при порівнянні зплаце бо/не ІАПФ/ІАПФ(ОК = 1,08; Р = 0,03). Фактично в 9 з 11 досліджень, відповідно до результатів, доступних на мо­мент написання статті, відзначалося збільшення часто­ти розвитку ЇМ (у двох воно було вірогідним). Коли ж ав­тори провели такий же метааналіз, але порівнювали ІАПФ із плацебо, плаиебо/ не ІАПФ, плацебо/не іАПФ/ БРА, то ВИЯВИЛОСЯ, ЩО результати щодо впливу ІАПФ на смертність, кардіоваскулярну смертність, інсульт порівняно з плаиебо Й ЇМ були високо вірогідними на користь іАПФ. З огляду на це автори роблять висновок: навіщо призначати дорогі БРА, якщо ефективність ІАПФ значимо вища; ІАПФ повинні бути препаратами вибору в пацієнтів високого ризику. Для подальших висновків необхідно дочекатися результатів досліджень ОМТАК СЕТ/ТКА>1$СЕЛ.

Отже, із наведених више даних видно, що про­блема впливу БРА на частоту розвитку ЇМ викликала широкомасштабні дискусії й обумовила появу великої кількості метааналізів. На жаль, метааналіз — це той різновид отримання певних висновків про наявність або відсутність впливу якогось фактора на частоту ви­никнення тієї або іншої події, коли підсумовуються дані, отримані в різних дослідженнях, і з урахуванням великої кількості пацієнтів і кількості подій, що виникли, ро­бляться висновки. Це не пряме порівняння, що було б оптимальним для вірогідних висновків, але яке важко провести при великій кількості пацієнтів. Однак це дже­рело знань, на яке ми можемо орієнтуватися при виборі тактики ведення й лікування й на підставі якого можуть плануватися прямі порівняльні дослідження. Недоліком даного метолу є тс. що часто результат може залежати від вибору досліджень, включених у метааналіз. Тоб­то при включенні досліджень із позитивним резуль­татом для якогонебудь фактора отримуєш позитив­ний результат і вметааналізі. У випадку включення досліджень із невеликою кількістю учасників із різним результатом і одного великого з негативним результат може бути негативним і визначатися саме більш мас­штабним дослідженням. Існують методики визначен­ня внеску кожного з досліджень у загальний результат при проведенні метааналізу. Тому завжди варто звер­тати увагу на ті дослідження, які найбільше вплинули на загальний результат. У метааналізі М. Зігаизз і А. Наїї найбільш значимими дослідженнями були УАЬІ А1МТ, ОРТІМАЦ УАШЕ, ІЛРЕ. У метааналізі Т. Ткиуикі і співавт. також найбільший внесок зробили УАШАГЛТ, ОРТІМАЦ УАШЕ, ЬІРЕ. Однак у першому аналізі їхній сумарний внесок склав 83,97 %, а в другому — лише 55,03 %. Тоб­то дані другого метааналізу були «розведені» іншими дослідженнями більшою мірою, і їхня вірогідність була меншою.

Отже, які й скільки досліджень включиш, такі ре­зультати можеш і одержати. Крім того, варто врахову­вати, що в метааналіз, як правило, включаються різні категорії пацієнтів і навіть при невірогідному тесті на гетерогенність однаково існують розходження між пацієнтами, чого немає при проведенні рандомізованих досліджень. Тому лише при проведенні рандомі­зованих масштабних досліджень можна говорити про більшменш вірогідний вплив того або Іншого фактора вданої категорії пацієнтів.

Крім рандомізованих досліджень і метааналізів. існують ще й популяційнозасновані й ретроспективні дослідження. Перші — це дослідження, отримані на підставі ретроспективного аналізу даних з адміні­стративних джерел. У цьому випадку включаються всі представники якоїнебудь популяції. У просто ретро­спективний аналіз включаються тільки пацієнти, що ма­ють якунебудь ознаку (отримують терапію, надійшли у відділення, проходили обстеження). Ці дослідження зви­чайно характеризуються масштабністю й максимальним наближенням до реальної практики.

У 2007 році опубліковані дані двох великих спосте­режень, у яких аналізувався вплив БРА на частоту роз­витку коронарних подій. Одне з них. популяційний ре­троспективний аналіз, було проведене за участю вчено­го 5. Уегта. який у 2004 році почав дебати з приводу не­гативного впливу БРА на ризик розвитку ЇМ [83]. У цьому дослідженні аналізувалася частота виникнення гостро­го коронарного синдрому (ЇМ і нестабільна стенокардія) у літніх пацієнтів міста Онтаріо (Канада) на фоні прий­мання БРА й ІАПФ. Було включено 1.4 млн людей віком понад 65 років, охоплених системою компенсування ме­дичних витрат. Кожен учасник спостерігався 2 роки. 49 037 пацієнтів приймали ІАПФ і 16 456 — БРА. У цілому було зареєстровано 1295 випадків госпіталізацій із приводу гострого коронарного синдрому. Стандартизо­ваний ризик госпіталізації з приводу гострого коронар­ного синдрому для тих. хто застосовував БРА, вірогідно не відрізнявся від тих, хто приймав ІАПФ. і навіть був на II % меншим (ОК = 0,89; СІ 0,761,04). При аналізі в окре­мих підгрупах пацієнтів (з атеросклерозом (ОК = 0,85). цукровим діабетом (ОК = 0,79), СН (ОК = 0,84)) також не виявилося вірогідних відмінностей між впливом ІАПФ і БРА.

У ретроспективному дослідженні Т. Реіеа і співавт. порівнювалися результати лікування пацієнтів з АГ (п 29 357) без ускладнень в анамнезі, які приймали або лізиноприл (п = 17320), або валсартан (п = 6645), або ме топролол повільного вивільнення (п = 5392) 116|. При регресійному аналізі Сох виявилося, що пацієнти, які приймали валсартан, мали вірогідно менший ризик роз­витку кардіоваскулярних і ниркових подій (ОК = 0.70; Р = 0,0015), ніж пацієнти, які приймали метопролол. Порівняно злізиноирилом цей ризик був також меншим (ОК = 0,89), однак невірогідно (Р — 0.198).

Отже, у двох масштабних ретроспективних дослідженнях було показано, що БРА не підвищують, а знижують частоту розвитку кардіоваскулярних і нирко­вих подій порівняно з ІАПФ.

Як видно з даних, наведених више, існує багато свідчень як про негативний вплив БРА, так і про позитив­ний або нейтральний їх вплив на частоту розвитку коро­нарних подій. При цьому практично кожн дослідження закінчувалося висновками про необхідність дочекатися результатів досліджень О1МТАКСЕТ/ ТКАN5СЕNЛ. У квітні 2008 року опубліковані перші результати дослідження СЖТАКОЕТ [70). У цьому ранломізованому дослідженні порівнювали вплив БРА телмісартану. комбінації телмІсартану з ІАПФ раміприлом і рам і п рил у на ча­стоту розвитку несприятливих подій у пацієнтів висо­кого ризику. Частота розвитку комбінованої кінцевої точки (смерть від кардіоваскулярних причин, інфаркт міокарда, інсульт або госпіталізація з приводу СН) наве­дена нарис. 3.

Як винно з рис. 3. БРА вірогідно не відрізнявся від ІАПФ за впливом на частоту розвитк

у комбінованої кінцевої точки. Не відзначалося й розходжень за впливом на розвиток окремих кінцевих точок, у тому числі й ЇМ (табл. 1). Тобто телмісартан вірогідно не збільшував частоту розвитку ЇМ у пацієнтів віком понад 55 років із високим ризиком порівняно з раміприлом — препаратом, приймання якого в дослідженні НОРІ в такої ж категорії пацієнтів обумови­ло вірогідне зниження частоти розвитку ЇМ на 19,5 %.

Цікавий той факт, що на відміну від дослідження УАІІАГЧТ не відзначалося переваг комбінації БРА й ІАПФ порівняно з ІАПФ шодо частоти розвитку ЇМ. Не було відзначено відмінностей і за впливом на інші кінцеві точки. Більше того, використання комбінації обумови­ло вірогідне погіршення функції нирок. Виходить, шо експериментальні дані свідчать про те, що спільне за­стосування ІАПФ і БРА ефективне, а клінічні дані ис не підтверджують.

У липні 2008 року опубліковані результати мета­аналізу С. КеЬоШі і співавт., у якому порівнювався вплив БРА іі ІАПФ на частоту розвитку ЇМ, кардіо васкулярної смерті, смерті від усіх причин та інсульту [64]. У цей метааналізбули включені дані дослідження ОІМТАКСЕТ. Тому він став, напевно, найповнішим і най масштаби Ішим у порівнянні цих двох груп препаратів (не включалися дослідження, у яких не проводилося пряме порівняння). Згідно з його результатами, ри­зик розвитку ЇМ на фоні БРА становить 1,01 (СІ 0,96­1,07), кардіоваскулярної смерті й смерті від усіх при­чин — відповідно 1,03 (СІ 0,961,08) і 1,03 (СІ 0,981,08). Довірчий інтервал луже маленький, шо дозволяє з вели­кою ймовірністю говорити про те, що немає вірогідних розходжень між ІАПФ і БРА щодо впливу на ці події. Ри­зик же розвитку інсульту на фоні застосування БРА ста­новив 0,92 (СІ 0,850,99), а це означає, шо БРА вірогідно (Р = 0,036) порівняно з ІАПФ знижують ризик розвитку інсульту на 8 %.

У вересні 2008 року публікуються результати дослідження ТКАN5СЕN^Л [63) (телмісартан порівняно з плацебо в пацієнтів високого ризику, які не перено­сять ІАПФ), у якому було показано, що ризик розвит­ку ЇМ на 21 % був меншим у групі пацієнтів, які одержу­вали телмісартан (Р = 0,059), шо є порівнянним із дани­ми дослідження МО5Е5. у якому частота розвитку ЇМ була невірогідно нижчою на 17 % у групі пацієнтів, які приймали епросартан, порівняно з групою приймання стандартної терапії [65]. При комбі нованому аналізі да­них досліджень ТКАN5СЕNЛ і РКоРЕ55 також однозначно було показане зниження частоти розвитку комбінованої кінцевої точки (кардіоваскулярна смерть/1 М/Інсульт/ госпіталізація із приводу СН) у пізній термін (понад 6 місяців лікування) на 14 % (Р < 0,001). Свою публікацію О. Рііспеіі у журналі Уаясиіаг Неаііп апо1 КІБК Мапаеетепі у травні 2009 року про результати дослідження ТКАТ Ч5СЕНО завершив словами, що «в цей час не було б не­розумно рекомендувати БРА пацієнтам, які не перено­сять ІАПФ» [22].

УЯпоніїбулопроведенедослІдженняНУСКЕАТЕ (ТЬе НеаП ІПБІіІиІе арап СапйеваПап Капсіотігей (гіаі Гог Еуаіиаііоп іп Согопагу АПегу ОІЇЄЗЇЄ). Це дослідження було спеціально сплановане для хворих із підтвердженою (коронарографією) 1ХС і АГ, які були рандомізовані на групи БРА кандесартану або стан­дартну терапію без БРА (70 % з них отримували ІАПФ). Цільовим АТ був 130/85 мм рт.ст. Результати дано­го дослідження свідчать про те, що терапія на підставі кандесартану порівняно зі стандартною терапією знижувала (невірогідно) на ! 1 % частоту розвитку кардіоваскулярних подій (кардіоваскулярна смерть, нефатальний ЇМ. нестабільна стенокардія, інсульт, інші кардіоваскулярні події, що потребували госпіталізації), на 63 % — частоту нових випадків цукрового діабету, мала менше побічних ефектів і на 21 % (вірогідно) змен­шувала частоту розвитку кардіоваскулярних полій у пацієнтів зі зниженою функцією нирок.

На конгресі Американського товариства гіпертензії 7 травня 2009 року були наведені результати метааналізу У. ЕІНок і 8. Вави (американського), у який були включені дані обстеження 276 396 пацієнтів з АГ [20]. Дані про ри­зик розвитку ускладнень, пов’язаних з ІХС, на фоні при­ймання різних препаратів порівняно з діуретиками подані в табл. 2.

Як видно з даних табл. 2, лише на фоні приймання плацебо спостерігалося вірогідне збільшення частоти розвитку ІХС порівняно з діуретиками. Інші класи ан тигіпертензивних препаратів вірогідно не відрізнялися віл діуретиків за впливом на ризик розвитку ІХС. БРА були єдиною групою препаратів, шо вірогідно не відрізнялися від плацебо за своїм впливом на часто­ту виникнення ІХС. Усі інші класи препаратів цей ри­зик знижували вірогідно порівняно з плацебо. Тобто в цьому метааналізі не отримано даних, шо вказують на вірогідний негативний вплив БРА на розвиток коронар­них подій. Однак не отримано й даних про їхній пози­тивний вплив.

У травні 2009 року опубліковані також результати іншого (європейського) метааналізу, у якому Ма$$іто Уоіре і спіаавт. порівняли вплив БРА (п = 53 208) й інших антигіперон дивних препаратів (п = 53 153) на часто­ту розвитку ЇМ [86]. Виявилося, шо немає вірогідних розбіжностей (ОК = 1,008; СІ 0,951,069). При аналізі за­лежно від клінічного стану (АГ, СН, захворювання ни­рок, ІХС, цукровий діабет) також не спостерігалося розбіжностей між БРА й іншими антигіпсрісн пінними препаратами. Стосовно плацебо ризик розвитку ЇМ на фоні приймання БРА становить 0,94 (СІ 0.8411,060), сто­совно бетаблокаторів і діуретиків — 0,97 (СІ 0.801.17), антагоністів кальцію — 1.112 (СІ 0,9711,272), ІАПФ — 1,008 (СІ 0,9261,099). Комбінація БРА + ІАПФ порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами також вірогідно не збільшувала частоту розвитку ІМ (ОК = 0,996; СІ 0.8961.107).

Отже, з одного боку, накопичені на сьогодні дані не дозволяють говорити про те, що БРА збільшують часто­ту розвитку ЇМ. З іншого боку, є результати декількох рандомізованих досліджень і метааналізів, у яких одно­значно показаний вірогідний позитивний вплив ІАПФ у попередженні розвитку ЇМ на відміну від БРА. Згідно зда­ними метааналізів. їхня ефективність у попередженні розвитку коронарних подій порівнянна з плаисбо. Крім того, є вірогіднідані, згідно з якими малоймовірно, шоБРА значимо гірше, ніж ІАПФ. попереджають розвиток коронарних полій (принцип попіпГегІогііу). Тому, відповідно до чинних рекомендацій, при непереносимості або за наявності протипоказань до ІАПФ БРА можуть бути гідною заміною в пацієнтів з 1ХС і СН |37, 71, 73, 75). Щодо Іншої категорії пацієнтів однозначних рекомендацій не існує. Так, у рекомендаціях Європейського товариства кардіологів 2007 р. із профілактики кардіоваскулярних захворювань указується, то БРА повинні призначати­ся пацієнтам за неможливості призначити ІАПФ [72]. А в рекомендаціях цього ж року Європейського товари­ства гіпертензії/Європейського товариства кардіологів із лікування АГ немає вказівок на першочергове призна­чення ІАПФ, а потім, при їхній переносимості, БРА [74|. У цих рекомендаціях лише перераховуються показання до призначення даних груп препаратів. Тому в пацієнтів з АГ (особливо за наявності гіпертрофії лівого шлуночка, фібриляції передсердь) або з нефропатією й цукровим діабетом 2го типу [76| можливо призначати БРА як пре­парати першої лінії. Завдяки своїм нейропротекторним властивостям вони також можуть служити основою для первинної й вторинної профілактики інсультів.