Чем опасен парацетамол. Пропедевтика

Основные свойства парацетамола. Опасности.

Парацетамол (химически — пара—Ацетаминофенол, синоним — Ацетаминофен) [1] входит в группу ненаркотических анальгетиков и по строению химически близок к фенацетину, являясь его метаболитом после приёма последнего внутрь. Поэтому по болеутоляющей активности парацетамол существенно не отличается от фенацетина и, подобно ему, обладает слабой противовоспалительной активностью.

Фенацетин (химически — 1-Этокси-4-ацетаминобензол) обладает жаропонижающим и болеутоляющим действием и по своей противовоспалительной активности уступает салицилатам, производным пиразолона (анальгину) и современным НПВП [1]. Имеются указания, что фенацетин способен вызывать даже умеренную эйфорию.

Фенацетин и парацетамол были синтезированы из анилина* в конце XIX в. и в 1887 г. уже испытаны на пациентах [2]. В отличие от фенацетина, парацетамол обладал более выраженной способностью вызывать метгемоглобинемию и потому был быстро отвергнут в пользу фенацетина. Продажи фенацетина начала фармацевтическая компания «Bayer».

*Анилин (фениламин — C6H5NH2 ) [3] — простейший ароматический амин, представляющий собой бесцветную маслянистую жидкость с характерным запахом. На воздухе быстро окисляется и приобретает красно-бурую окраску. Ядовит: в организме оказывает негативное воздействие на центральную нервную систему (ЦНС), является кровеносным ядом, вызывая кислородное голодание органов за счёт образования в крови метгемоглобина, гемолиза и дегенеративных изменений эритроцитов. Токсическое действие анилина усиливается во время приёма алкоголя. При хроническом отравлении анилином (анилизм) возникаюттоксический гепатит, нервно-психические нарушения, расстройство сна, снижение памяти и т.д.

Европа отказывается от парацетамола

Внедрённый в медицинскую практику в 1899 году, фенацетин был популярен на протяжении многих десятилетий, особенно в широко рекламируемой безрецептурной «микстуре от головной боли», обычно содержащей фенацетин, аминопириновое производное аспирина, кофеин, а иногда и барбитураты [2]. Полвека польза фенацетина не вызывала сомнений, пока две команды исследователей из США в 1949 г. не проанализировали его метаболизм и тогда установили, что он метаболизируется в парацетамол. Это привело к «повторному открытию» парацетамола. Были высказаны предположения, что загрязнение первичного препарата парацетамола 4-аминофенолом, из которого он был когда-то синтезирован, могло стать причиной ложных выводов, и метгемоглобинемия, сопровождавшая его приём, возникала у людей в основном под действием другого метаболита — фенилгидроксиламина.

Парацетамол оказался неэффективен в лечении остеоартрита и болей в спине

Вместе с тем, широкое применение фенацетина в сочетании с другими лекарственными средствами (ацетилсалициловой кислотой — АСК, кофеином и др.) показало, что он может явиться причиной серьёзных побочных явлений, к которым помимо аллергических реакций относились метгемоглобинемия и анемия (при приёме повышенных доз) [1]. Были описаны случаи «фенацетинового» нефрита, характеризующегося канальцевой недостаточностью с ацидозом, полиурией, повышенным содержанием мочевины в крови и др. М.Д. Машковский не исключал, что поражения почек (типа папиллярного некроза) вызывалось не самим фенацетином, а содержащейся в нём примесью — пара-хлорацетанилидом. Предположили, что нефротическое действие могло быть вызвано торможением биосинтеза вазодилатирующих простагландинов (ПГЕ). Этот же механизм мог лежать в основе нефротоксичности других анальгетиков (парацетамола, аспирина и антипирина) [4] и его назвали синдромом анальгетической нефропатии (САН).

Синдром анальгетической нефропатии (САН)

Может развиться на фоне приёма фенацетина, парацетамола, аспирина и антипирина [4-5].

Клинически проявляется лихорадкой, почечной коликой, головными болями, диспепсическими расстройствами, дизурическими явлениями, гематурией [6]. Анальгетическая нефропатия, вызываемая АСК, может сопровождаться образованием пептических язв в ЖКТ. Вторично не исключено развитие инфекции мочевыводящих путей, иногда отмечаются подагра и изменение личности. Если продолжать лечение анальгетиками, то развиваются гидронефроз, пиелонефроз, артериальная гипертензия (АГ), уремия.

Лабораторно выявляются протеинурия, цилиндрурия, лейкоцитурия, эритроцитурия до гематурии и анемия [4-5].

Прогноз неблагоприятный, но в нетяжелых случаях при своевременной отмене препарата/ов и адекватной симптоматической терапии нефропатия может быть обратимой [6], однако впоследствии у больных, перенёсших САН, обнаруживались карциномы почечных лоханок и опухоли мочевого пузыря.

Сейчас считается доказанным [5], что фенацетин вызывает тубулоинтерстициальный нефрит. Описаны случаи развития тяжелой почечной недостаточности. Нефротоксические эффекты в большей степени проявляются при длительном применении анальгетиков первого поколения в сочетании их друг с другом (например, при мигрени и коликах) и чаще отмечаются у женщин.

В связи с перечисленными побочными явлениями применение фенацетина было сперва ограничено, а потом полностью исключено из фармацевтической номенклатуры [1]. Однако в таких препаратах, как кофицил и седальгин он ещё присутствовал, но их применение было противопоказано при заболеваниях почек и при беременности.

После отказа от фенацетина парацетамол вновь предложили к продаже в США в 1953 году [2]. Инициатором этой затеи стала компания Стерлинг-Уинтроп (англ. Sterling-Winthrop Co.), которая позиционировала его как более безопасный для детей и людей с язвами, чем аспирин. В 1955 году компания «McNeil Laboratories» начала продажи парацетамола под одной из самых известных в США торговой маркой «Тайленол», как болеутоляющее и жаропонижающее лекарство для детей.

Развитие синдрома Рейе* у детей 2-12 лет при вирусных инфекциях (в основном при гриппе В и ветряной оспе) на фоне приема салицилатов явилось главной причиной внедрения парацетамола в клиническую практику [7-8]. Поэтому до сих пор детям при вирусных инфекциях рекомендуют принимать не аспирин, а парацетамол, анальгин, ибупрофен и другие НПВП, не содержащие АСК.

*Синдром Рейе у детей [7-8]

В типичных случаях, после приёма АСК на фоне исчезновения симптомов вирусного заболевания остро возникают рвота и сонливость, вслед за которыми развивается возбуждение или делирий, которые через несколько часов могут перейти в кому. В легких случаях глубокого угнетения сознания не происходит, но при тяжелом течении наступает смерть от отека головного мозга.

Синдром Рейе характеризуется гипераммониемией, энцефалопатией и увеличением внутричерепного давления. Энцефалопатия при нем рассматривается как приобретенный дефицит цикла синтеза мочевины.

Клинические стадии развития синдрома Рейе:

1 ст. — сонливость и рвота; гипервентиляция бывает не всегда.

2 ст. — делирий, возбуждение, гипервентиляция.

3 ст. — делирий регрессирует, нарастает сонливость, переходящая в кому; зрачки расширены, но реагируют на свет; декортикационная ригидность (сгибание рук и разгибание ног).

4 ст. — зрачки не реагируют на свет; децеребрационная ригидность (разгибание рук и ног).

5 ст. — смерть мозга.

Лабораторный анализ: возможны гипогликемия, повышение АСТ и АЛТ более 3-4 раз; билирубин в пределах нормы или слегка повышен, протромбиновое время (ПВ) умеренно увеличено, концентрация аммиака в крови резко повышена (до 1000 мкг% или 714 мкМ) на ранних стадиях заболевания, но затем снижается до нормы, даже если кома нарастает. При развитии комы увеличивается внутричерепное давление (ВЧД), состав ликвора в пределах нормы. Часто возникает респираторный алкалоз, который в тяжелых случаях сменяется метаболическим ацидозом с повышенными ионным интервалом и уровнем лактата. Возрастает активность КФК, в основном за счет мышечного (мм) и сердечного (мв) изоферментов. Увеличивается активность альдолазы.

Биопсия печени показана лишь в сомнительных случаях. Патогномоничный признак — микровезикулярная жировая инфильтрация (стеатоз) печени и других внутренних органов.

Дифференциальный диагноз проводят с отравлением салицилатами, печеночной энцефалопатией другого генеза, инфекционным поражением ЦНС, а у грудных детей — с врожденными нарушениями обмена аминокислот, органических кислот и карнитина.

В отличие от аспирина, парацетамол не обладает противовоспалительным и противовирусным действиями [1,9], намного меньше раздражает слизистую желудка и не является причиной его язвенного поражения [9], не связан с синдромом Рейе и может быть использован людьми, принимающими антикоагулянты или имеющими аллергию на аспирин.

Детальный анализ показал, что парацетамол блокирует обе формы фермента циклооксигеназы (ЦОГ1 и ЦОГ2), ингибируя тем самым синтез простагландинов (Pg) [2]. Действуя преимущественно в ЦНС, он воздействует на центры боли и терморегуляции. В периферических тканях клеточные пероксидазы нейтрализуют влияние парацетамола на ЦОГ, что объясняет практически полное отсутствие противовоспалительного эффекта. Отсутствие блокирующего влияния на синтез простагландинов в таких тканях обусловливает отсутствие у него отрицательного влияния на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и водно-солевой обмен (задержка ионов Na+ и воды).

После установления механизма действия парацетамола предположили [2], что препарат селективно блокирует ЦОГ3, которая находится только в ЦНС, а на ЦОГ1 и ЦОГ2, расположенные в других тканях, не влияет. Этим объяснили анальгетический и жаропонижающий эффекты парацетамола и низкое противовоспалительное действие. Причём, жаропонижающий эффект связали с его воздействием на центр терморегуляции в головном мозге [9].

Такое действие парацетамола обусловлено его способность проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) [2]. Менее 1% от принятой кормящей матерью дозы проникает в грудное молоко. Терапевтически эффективная концентрация парацетамола в плазме достигается при его назначении в дозе10–15 мг/кг.

Сравнительно с фенацетином, химически очищенный парацетамол оказался несколько менее токсичен, в меньшей степени способствует образованию метгемоглобина, однако всё-таки способен вызывать свойственные фенацетину побочные явления [1]: при длительном применении, особенно в больших дозах, парацетамол оказывает нефротоксическое и гепатотоксическое действие. Применение повышенных доз препарата может стать причиной губительного повреждения печени с развитием центролобулярного некроза органа [9].

Это последнее свойство парацетамол заимствовал от свой «бабки» — анилина. После приёма внутрь парацетамол всасывается в верхних отделах кишечника, метаболизируется в печени и выделяется в основном почками [1].

Причём, около 97% препарата метаболизируется именно в печени [2]: 80% вступает в реакции конъюгации с глюкуроновой кислотой и сульфатами с образованием неактивных метаболитов (глюкуронида и сульфата парацетамола), 17% подвергается гидроксилированию с образованием восьми активных метаболитов, которые конъюгируют с глутатионом с образованием уже неактивных метаболитов. При недостатке глутатиона эти метаболиты могут блокировать ферментные системы гепатоцитов и вызывать их некроз. В метаболизме препарата также участвует изофермент CYP2E1.

Поэтому во время приёма парацетамола следует следить за функцией печени, состоянием кроветворной системы [1]; возможны также аллергические реакции.

Период полувыведения парацетамола(T1/2) 1–4 часа [2]. Выводится почками в виде метаболитов, около 3% — в неизменённом виде. У пожилых больных снижается клиренс препарата и увеличивается T1/2.

Препарат противопоказан [1-2,10] при заболеваниях печени, почек, беременным, детям до 3-6 месяцев (по данным разных авторов); при дефиците фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, заболеваниях крови.

Его с осторожностью назначают [10] больным с доброкачественными гипербилирубинемиями. При одновременном назначении парацетамола с барбитуратами, противоэпилептическими средствами, рифампицином и во время приёма алкоголя значительно повышается риск гепатотоксического действия парацетамола.

Более того, требует осторожного применения препарата [2] больные алкоголизмом, хронической сердечной недостаточностью, ишемической болезнью сердца, цереброваскулярными заболеваниями, дислипидемией или гиперлипидемией, сахарным диабетом, заболеваниями периферических артерий, курящие, при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин., при язвенных поражениях ЖКТ в анамнезе, наличии инфекцииHelicobacter pylori, длительном использовании НПВП, тяжёлых соматических заболеваниях, одновременном приёме пероральных глюкокортикостероидов (в том числе преднизолона), антикоагулянтов (в том числе варфарина), антиагрегантов (в том числе АСК, клопидогреля), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в том числе циталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина), при беременности (если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для младенца), во время кормления грудью, в пожилом возрасте и раннем грудном возрасте (до 3 мес.).

Форма выпуска в начале [8] ограничивалась таблетками по 0,2 г; затем [10] их дозу увеличили 0,325 и 0,5 г, капсулы по 0,5 г; раствор для приема внутрь, сироп, порошки, суспензия, свечи ректальные и даже раствор для инъекций (0,15 г в 1 мл) в ампулах по 5 мл (что в сумме составляло 750 мг в 1 ампуле).

М.Д. Машковский [1] рекомендовал принимать парацетамол в высших дозах для взрослых внутрь: разовая 0,5, суточная 1,5 г.; но затем условия приёма препарата внутрь для взрослых и подросткам с массой тела более 60 кг расширили [10] до максимально разовой — 1,0 г, с кратностью назначения — до 4 раз в сутки (т.е. до 4 г в сутки).

Обычное торговое название парацетамола во многих странах [9] — тайленол. Парацетамол входит в состав комбинированных таблеток [1]: Колдрекс, Солпадеин, Панадеин, Панадол и др. В настоящее время парацетамол содержится более, чем в 500 различных препаратах, отпускаемых как по рецепту, так и без рецепта в США [2].

Исследования осложнений, вызываемых парацетамолом, велись в США несколько лет [2]. Вопрос был поставлен на контроль FDA в связи с участившимися случаями передозировки, вызывающей поражение печени. Согласно официальным данным, употребление парацетамола — самая распространённая в США причина возникновения поражения печени. Ежегодно к врачам с таким диагнозом попадают 56 тыс. человек, в среднем 458 случаев заканчиваются летально. Отравления не предотвратила даже многолетняя образовательная кампания, проводимая властями. Американцы пьют парацетамол чаще, чем другие болеутоляющие, так как считают, что он меньше вредит пищеварительной системе.

Гепатотоксическое действие парацетамола отмечается уже при его умеренной передозировке, при назначении парацетамола в высоких терапевтических дозах и одновременном приёме алкоголя или индукторов микросомальной ферментной системы печени Р-450 (антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал, этакриновая кислота) [2]. Причина — истощение запасов глютатиона и накопление промежуточных продуктов метаболизма парацетамола, обладающих гепатотоксическим действием. Подобная картина может наблюдаться и при приёме обычных доз препарата в случае сопутствующего применения индукторов ферментов цитохрома Р-450 у алкоголиков, а также у лиц, систематически употребляющих алкоголь (для мужчин — ежедневный приём свыше 700 мл пива или 200 мл вина, для женщин — дозы в 2 раза меньше), особенно, если приём парацетамола произошёл через короткий промежуток времени после употребления алкоголя.

У детей раннего возраста гепатотоксический эффект парацетамола проявляется в меньшей степени, чем у взрослых из-за другого пути метаболизма [2]. Однако в социальной сети [11] имеется информация о том, что в Европе врачи запрещают применение парацетамола детям до 4-х лет, поскольку до этого возраста практически все малютки страдают митохондриальной недостаточностью клеток печени, которая усугубляется на фоне приёма препарата, что в начале проявляется увеличением печени, а потом — печёночной недостаточностью.

В настоящее время считается [2,12], что гепатотоксической дозой парацетамола является одномоментный прием более 10 г препарата для взрослых или более 140 мг/кг для детей, без учёта индивидуальной чувствительности и переносимости, в то время как разброс переносимых доз может весьма варьировать. Так, например, в ветеринарии [13], гепатотоксической дозой для собак признаётся 100 мг/кг и 200 мг/кг для появления метгемоглобинемии; у кошек же вообще нет безопасных доз: 10 мг/кг уже могут вызывать появление токсических признаков, и у них чаще проявляется тяжелая метгемоглобинемия, чем гепатонекроз.

Поэтому каждый должен выбирать для себя сам, каких рекомендаций ему следует придерживаться:

• помнить назидания М.Д. Машковского [1], рекомендовавшего в качестве высшей разовой дозы 0,5 и суточной 1,5 г для взрослых внутрь, или
• соблюдать современные нормы [10,14]: максимально разовая доза — 1,0 г, с кратностью назначения — до 4 раз в сутки (до 4 г/сут) для взрослых внутрь, и считать гепатотоксической дозой более 10 г на приём [2,12].
• Израильские врачи пришли к компромиссному решению [15]: для отравления парацетамолом нужна острая передозировка в суммарной дозе >150 мг/кг массы тела (около 7 г для взрослых) в течение суток.

Отравление парацетамолом [15] может проявляться гастроэнтеритом в течение нескольких часов и повреждением печени в течение 1-3 сут после приема. Тяжесть поражения печени после однократной острой передозировки можно прогнозировать по концентрации парацетамола в плазме крови.

Легкое отравление может протекать бессимптомно, либо симптомы минимально выражены в течение 48 ч с момента приема препарата [15]. Более тяжёлые случаи отравления проходят с клинической симптоматикой в 4 стадии и включают анорексию, рвоту, тошноту, боли в правом подреберье. Может повышаться активность ферментов ACT и АЛТ, а при тяжелом отравлении — общего билирубина и MHO (или снижением ПТИ). Повышение активности ACT >1000 ед/л более вероятно в результате отравления парацетамолом, чем при хроническом гепатите или алкогольной болезни печени. При этом возможны почечная недостаточность и панкреатит, иногда без печеночной недостаточности. После 5 сут поражение печени либо регрессирует, либо прогрессирует в полиорганную недостаточность, которая нередко фатальна.

К 24-48 ч плохими прогностическими признаками являются [15]:

• рН крови <7,3 после адекватной инфузионной терапии;
• МНО>3;
• креатинин >2,6;
• печеночная энцефалопатия III стадии (спутанность сознания и сонливость, полубессознательное состояние) или IV стадии (ступор и кома);
• гипогликемия и тромбоцитопения.При отравлении парацетамолом с развитием лекарственного гепатита антидотом является N-ацетилцистеин (АЦЦ) [15-16], который связывает токсические метаболиты препарата и снижает расход собственного антиоксиданта организма — глутатиона, с увеличиваем его запасов в печени [12], поскольку сам служит субстратом для синтеза глутатиона. В результате, АЦЦ является частью редокс-системы, способствующей детоксикации метаболитов парацетамола и, в частности, предотвращающей повреждение мембран, обусловленное окислением липидов [16].NB!!! При интоксикации парацетамолом необходимо иметь в виду [12], что форсированный диурез малоэффективен и даже опасен, перитонеальный диализ и гемодиализ неэффективны. Ни в коем случае нельзя применять антигистаминные препараты, глюкокортикоиды, фенобарбитал и этакриновую кислоту, которые могут оказать индуцирующее влияние на ферментные системы цитохрома Р-450 и усилить образование гепатотоксичных метаболитов.
• Первую дозу АЦЦ (140 мг/кг внутрь) дают как можно раньше (можно вводить через желудочный или дуоденальный зонд вместе с активированным углем), затем по 70 мг/кг внутрь каждые 4 ч, всего 17 раз [16]. В тяжелых случаях АЦЦ вводят в/в в 200 мл 5% глюкозы в течение 15 мин, вначале 150 мг/кг тела, затем 50 мг/кг в 1 л 5% глюкозы в течение 16 ч; метионин per os (2,5 г первоначально, 3 раза, но затем — по 2,5 г каждые 4 ч); рвоту устраняют церукалом или дроперидолом.
• Указанные параметры исследуют через 24 и 48 ч с момента отравления [15]. Острое отравление парацетамолом не приводит к развитию цирроза печени.

Развитие цитолитического синдрома, сопровождающегося большим выбросом трансаминаз (АСТ и АЛТ) в циркулирующую кровь, тормозят назначением гепатопротекторов [17]: препаратами выбора являются производные расторопши (Легалон, Силимар, Карсил, Силибор, Силимарин седико), эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале Н, Резалют про, Эссливер, Эслидин, Ливомин) и Фосфоглив, а с развитием печёночно-клеточной недостаточности полезным может оказаться применение Гептрала (адеметионин) и Ремаксола.

Имеются данные [2], что при длительном приёме парацетамола более одной таблетки в день (1’000и более таблеток за жизнь) вдвое увеличивается риск развития тяжёлой анальгетической нефропатии, приводящей к терминальной почечной недостаточности (см. выше). В основе лежит нефротоксическое действие метаболитов парацетамола, особенно парааминофенола, который накапливается в почечных сосочках, связывается с SH-группами, вызывая тяжёлые нарушения функции и структуры клеток, вплоть до их гибели.

В общей информационной сети ещё в 2009 г. прошёл слух [6], что в США содержащие парацетамол лекарства попали в список препаратов, выпуск которых в скором времени может быть запрещен или ограничен, поскольку Федеральная экспертная группа порекомендовала Управлению по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) запретить в стране применение препаратов, типавикодина, содержащего ацетаминофен (парацетамол) и наркотический анальгетик. Поводом для такой рекомендации стал факт передозировки парацетамола с ведущей причиной необратимого повреждения печени. Поскольку наркотические анальгетики со временем требуют повышения дозы для достижения прежнего эффекта, а викодин и подобные лекарства содержат фиксированные комбинации веществ, прием все большего количества таблеток часто приводит к передозировке. Она стала причиной 42 тысяч госпитализаций и более чем 400 смертей в США ежегодно.

Помимо запрета викодина эксперты порекомендовали FDA снизить максимальную дозу парацетамола в безрецептурных препаратах, таких как Тайленол, Панадол, Терафлю и другие, с 500 до 325 мг, и установить максимальную суточную дозу в пределах 4 г [6]. При этом консультативная группа проголосовала против ограничения количества таблеток парацетамола в одной упаковке.

Через день подобная информация была опубликована и в «Российской фармацевтике» (от 2.07. 2009 г.)[18], но потребление парацетамола в нашей стране нисколько не уменьшилось.

В специальной литературе [19] можно встретить указание на то, что парацетамол (ацетаминофен) относится к аннулированным из употребления препаратам, но в каких странах, не говорится.

С целью сокращения летальных случаев и госпитализаций, связанных с приёмом парацетамола, НПВП и других безрецептурных средств Американская гастроэнтерологическая ассоциация [12] организовала специальную просветительскую кампанию «Знайте свои лекарства» (англ. «Gut Check: Know Your Medicine»), направленную на повышение грамотности пациентов.

Россия тоже нуждается в такой программе.

Литература:

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2-х томах. Харьков:Торсинг.-1998.
2. (837). Парацетамол. Википедия, 2014: https://ru.wikipedia.org/wiki/%CF%E0%F0%E0%F6% E5%F2%E0%EC%EE%EB
3. (847). Анилин. Википедия,2014: https://ru.wikipedia.org/wiki/%C0%ED%E8%EB%E8%ED
4. Косарев В., Бабанов С. Патологические лекарственные синдромы. Мед. газета, 2010.- № 28 (21. 4. 2010).-с. 8-9.
5. (838). Фенацетин. Википедия, 2014: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D4%E5%ED%E0%F6% E5%F2%E8%ED
6. В США запретят парацетамол. Newslandот 01.07.2009 г.: http://newsland.com/news/detail/ id/381695/
7. Неврология. Под. ред. Самуэльса М. М.: Практика.-1997.-638 С.
8. Топорков А.С. Гепасол в лечении печеночной энцефалопатии. Вестник семейной медицины.-2006.-N2.-с.24-29.
9. Большая универсальная энциклопедия. В 20 томах. Т. 13. ОКЕ-ПИА. М.: АСТ: Астрель, 2010.-797 [3] с.
10. Крыжановский С.А., Вититнова М.Б. Полный современный справочник лекарственных препаратов. М: РИПОЛ КЛАССИК.-2003.-1216 с.
11. Michael Esutin. Парацетамол запрещён в Европе. Мэйл. Ru, 2014: http://otvet.mail.ru/ question/2512787
12. Токсичность парацетамола. Википедия,2014: http://gruzdoff.ru/wiki/Токсичность_парацетамола
13. Отравления парацетамолом у собак и кошек. 812 ВЕТ, 2014: http://www.812vet.com/posts/ otravleniya/otravlenie-paracetamolom-acetominofenom-u-sobak-i-koshek.html
14. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. М.: Астра-ФармСервис a Vi-vendi Universal publishing company.-1998, 2002, 2011 гг. выпуска.
15. Отравление парацетамолом: симптомы, диагностика, лечение. Я живу (iLive), 2014 (рекомендации израильских врачей): http://ilive.com.ua/health/diseases/travmy-i-otravleniya/ 17505-otravlenie-paratsetamolom-simptomy-diagnostika-lechenie
16. Полунина Т. Лекарственные поражения печени. Мед. газета.- 2001.-N51 (от 13.7).-с.8-9.
17. Суханов Д.С., Оковитый С.В. Гепатотропные средства в терапии поражений печени противотуберкулёзными препаратами: Учебное пособие.- Санкт-Петербург, 2012. — 64 с.
18. В США запретят применение препаратов, содержащих парацетамол и наркотические анальгетики. Российская фармацевтика от 2.07.2009 г.: http://pharmapractice.ru/4615
19. Роуз, Алан Г (University of Minnesota). Атлас патологии; пер. с англ. под ред. Е.А. Коган.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.-576 с.