Целесообразность применения таурина в лечении неалкогольной жировой болезни печени

Двойное слепое плацебоконтролируемое сравнительное клиническое исследование: результаты.  Оценка клинической эффективности таурина (препарат Дибикор, производитель «ПИК-ФАРМА») у больных с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) в сравнении с плацебо. 

К.м.н. О.Н. ОВСЯННИКОВА, д.м.н., проф. Л.А. ЗВЕНИГОРОДСКАЯ, ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва

 Проведено двойное слепое плацебоконтролируемое сравнительное клиническое исследование, в котором оценивалась клиническая эффективность таурина (препарат Дибикор, производитель «ПИК-ФАРМА») у больных с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) и сахарным диабетом 2 типа (СД 2 типа) в сравнении с плацебо. Результаты показали, что применение препарата Дибикор оказывает гиполипидемический и гепатопротективный эффект, улучшает показатели углеводного и жирового обмена, способствует снижению массы тела, улучшению самочувствия больных и может быть рекомендовано для коррекции и профилактики метаболических нарушений в терапии НАЖБП.

В последние годы неалко­гольную жировую болезнь печени (НАЖБП) рассмат­ривают как неотъемлемый ком­понент метаболического синдро­ма (МС). МС представляет собой комплекс связанных между со­бой факторов, включащих инсулинорезистентность, нарушение углеводного обмена, абдоми­нально-висцеральное ожирение, артериальную гипертензию, атерогенную дислипидемию и др. Печень при МС является одним из основных органов-мишеней [1, 2]. Согласно данным ряда ис­точников, частота патологии пе­чени у больных с МС составляет от 37 до 64%.

НАЖБП: этиология, патогенез, задачи терапии

К этиологическим факторам развития НАЖБП относятся метаболические расстройства и эндокринопатии (инсулиноре­зистентность или СД, ожирение, подагра, гиперлипидемия, гипо­тиреоз, гипертиреоз, синдром Кушинга и др.); нарушение про­цессов пищеварения и всасыва­ния (патология поджелудочной железы, тонкой кишки, синдром нарушенного всасывания, избы­точное питание, голодание, па­рентеральное питание, синдром избыточного бактериального роста в кишечнике); действие ле­карств, химических субстанций, фитотоксинов, токсинов грибов; инфекции; анемия, сердечно-со­судистая и дыхательная недоста­точность и др. [3, 4]. НАЖБП имеет несколько стадий развития: от простого стеатоза до стеатогепатита, фиброза и цирро­за печени. Симптомы, свойствен­ные заболеваниям печени, отсут­ствуют у большинства больных, только некоторые из них отмеча­ют незначительный дискомфорт или боль в правом верхнем квад­ранте живота [1]. У большей час­ти пациентов НАЖБП протекает благоприятно, без значительных клинико-морфологических изме­нений. Поскольку возможность проведения пункции печени име­ется далеко не всегда, истинная распространенность этого забо­левания в популяции неизвестна. Чаще больные обращаются к вра­чам по другим причинам, напри­мер по поводу артериальной ги­пертонии (АГ), желчнокаменной болезни, ишемической болезни сердца (ИБС), заболеваний пери­ферических сосудов и др. [5, 6]. В связи с этим лечение назна­чается только больным с высо­ким риском прогрессирования НАЖБП или при наличии вы­раженных изменений биохи­мических показателей печени (повышение активности аланинаминотрансаминазы (АЛТ) и аспартатаминотрансаминазы (АСТ) в крови в 2-3 раза и более).

МС обусловливает чрезвычай­но высокий риск развития СД 2 типа, ИБС и других заболева­ний, связанных с атеросклерозом [7-10], а также жировой болезни печени [2]. Среди механизмов поражения печени необходимо выделить нарушение синтеза и экскреции желчи в гепатоцитах, активацию перекисного окисле­ния липидов (ПОЛ), угнетение активности ретикуло-эндотелиальной системы печени. В литературе представлены мно­гочисленные данные о возможных патогенетических механизмах повреждения печени при МС, а также о роли печени в развитии и прогрессировании МС. Печень является единственным органом, где осуществляется синтез желч­ных кислот. Накопление в печени свободных жирных кислот приво­дит к нарушению проницаемости клеточных мембран, в том числе для глюкозы, к нарушению ути­лизации глюкозы гепатоцитами, что способствует повышению ре­зистентности тканей к инсулину и поддержанию гипергликемии. В условиях инсулинорезистентности происходит накопление липидов в печени и синтез большого количества липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), ко­торые быстро модифицируются в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и, окисляясь под действи­ем свободных радикалов, являют­ся ведущим фактором развития атеросклероза [7, 10, 11]. Увели­чение концентрации холестерина (ХС) в клетках приводит к измене­нию состава, физических свойств и функций клеточных мембран: рецепторно-опосредованного эндоцитоза, реактивности мембраносвязанных ферментов, про­ницаемости мембран для ионов и метаболитов. Сохранение опреде­ленной концентрации ХС плазма­тических мембран обеспечивает необходимое постоянство физи­ческих свойств и физического со­стояния бислоя мембран нормаль­но функционирующей клетки, что лежит в основе холестеринового гомеостаза и поддерживается рав­новесием поступления и выведе­ния ХС из организма.

Таким образом, формируется по­рочный круг: постоянная гиперинсулинемия истощает секреторный аппарат бета-клеток поджелудоч­ной железы, что приводит сначала к высокой гликемии натощак, сни­жению толерантности к глюкозе и впоследствии к СД 2 типа [12], гиперинсулинемия подавляет рас­пад жиров, что способствует прогрессированию ожирения. В свою очередь адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют сво­бодные жирные кислоты, которые поступают непосредственно в во­ротную вену печени [13]. В последнее время появилось мно­го работ, посвященных изучению влияния гипергликемии на обмен оксида азота как основного свя­зующего звена в механизме пато­генеза эндотелиальной дисфунк­ции. При хронической гипер­гликемии происходит локальное снижение скорости синтеза ок­сида азота в эндотелии сосудов, что способствует возникновению ишемии [14]. Увеличение потреб­ления кислорода гепатоцитами сопровождается образованием его активных радикалов и усиле­нием реакции перекисного окис­ления липидов (ПОЛ). Субстрат ПОЛ — свободные жирные кисло­ты — высокореактивные соедине­ния, накопление которых стиму­лирует развитие воспалительных реакций [15].

Нарушение метаболизма и вса­сывания желчных кислот и избы­точное всасывание литохолевой кислоты приводят к внутрипеченочному холестазу в результате повреждения холангиоцитов ток­сическими желчными кислотами, печеночной дисхолии и наруше­нию химического состава желчи. Первичные желчные кислоты — холевая и хенодезоксихолевая — синтезируются в печени из ХС, конъюгируются с глицином или таурином и секретируются в со­ставе желчи. Вторичные желчные кислоты, включая дезоксихолевую и литохолевую, образуются из первичных желчных кислот в толстой кишке под действием бактерий. Урсодезоксихолевая кислота и ряд других вторичных желчных кислот образуются в ничтожно малых количествах. При хроническом холестазе об­наруживается повышенное ко­личество этих кислот. В норме соотношение количества желч­ных кислот, конъюгированных с глицином и таурином, составляет 3:1. Серосодержащая аминокис­лота таурин образует в печени конъюгаты с желчными кислота­ми. Образовавшиеся конъюгаты, например таурохолевая и тауродезоксихолевая кислоты, входят в состав желчи и, являясь поверх­ностноактивными веществами, способствуют эмульгированию жиров в кишечнике. В последнее время установлено, что таурин способствует улучшению энерге­тических и обменных процессов, нормализации функции клеточ­ных мембран, стимулирует репаративные процессы при дистро­фических заболеваниях. Прогрессирование стеатогепатита зависит от уровня активности патологического процесса в пече­ни. Неалкогольный стеатогепатит характеризуется доброкачествен­ным и бессимптомным течением. Тем не менее гистологические из­менения обнаруживаются почти у половины пациентов, а у 20% раз­вивается цирроз. В связи с этим все усилия, направленные на ле­чение больных с неалкогольным стеатогепатитом, рассматрива­ются как профилактика цирроза печени.

Эта цель определяет основные задачи терапии: нормализацию массы тела с помощью диеты и физических нагрузок; отмену гепатотоксичных препаратов; норма­лизацию показателей углеводного, липидного и пуринового обмена; увеличение содержания в гепатоцитах аминокислот, необходимых для синтеза апопротеинов, и коферментов для синтеза ЛПОНП; уменьшение эндотоксемии; нор­мализацию активности процессов ПОЛ; выведение токсических ме­таболитов; ингибирование воспа­ления в ткани печени и т.д.

Применение таурина в терапии НАЖБП и МС

Базисным методом в терапии НАЖБП является использование гепатопротекторов. Основные механизмы действия гепатопротекторов: повышение обезвре­живающей функции гепатоцитов в результате увеличения запасов глютатиона, таурина, сульфатов, повышения активности фермен­тов, участвующих в окислении ксенобиотиков; стабилизация и репарация структур клеточных мембран в результате купирова­ния реакций ПОЛ и связывания продуктов окисления; стимуляция процессов окисления жирных кис­лот и ацетата; увеличение синтеза и содержания гликогена в пече­ночных клетках; восстановление транспортных систем для компо­нентов желчи.

Продолжается поиск эффектив­ных препаратов, обладающих ги­полипидемическими свойствами, для лечения метаболических рас­стройств. Препараты на основе таурина хорошо зарекомендовали себя в комплексном лечении боль­ных с ССЗ и СД 2 типа. Таурин нетоксичен, не связывается с бел­ками, обладает антиоксидантным, детоксикационным и осморегулирущим эффектом, способствует снижению синтеза оксида азота в макрофагах [16]. Было отмечено положительное влияние препа­ратов на основе таурина на липидный спектр крови. Таурин — вещество, которое не метаболизируется печенью, непосредствен­но включается в обмен веществ. Соединяясь с холевой кислотой, таурин образует так называемые парные желчные кислоты и непо­средственно участвует во всасы­вании жиров и жирорастворимых витаминов, а также способствует деградации ХС [17]. Таким обра­зом, таурин может применяться с целью коррекции и профилактики метаболических нарушений в те­рапии НАЖБП.

На базе ЦНИИ гастроэнтероло­гии (Москва) проведено двойное слепое плацебоконтролируемое сравнительное исследование, в котором оценивалась клиничес­кая эффективность таурина у больных с НАЖБП и СД 2 типа (легкое течение, нарушение то­лерантности к глюкозе) в срав­нении с плацебо. В исследовании участвовали 40 больных, соответ­ствующих критериям включения. Продолжительность и схема лече­ния: пациенты получали препарат Дибикор (фирма-производитель «ПИК-ФАРМА») в дозе 0,5 г 2 ра­за в день за 20 минут до еды в те­чение 3 месяцев.

Сопутствующая терапия: боль­ные с СД 2 типа (нарушение толе­рантности к глюкозе) продолжали принимать назначенную эндок­ринологом терапию: метформина гидрохлорид 1000 мг в сутки; больные с ИБС, гипертонической болезнью, АГ принимали амлодипин 5 мг в сутки и эналаприла малеат 20 мг в сутки. Критериями эффективности яв­лялись динамика клинических и биохимических параметров кро­ви (общий билирубин, АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), глюкоза), липидного спектра (ХС, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, ТГ), сниже­ние массы тела.

После окончания исследования с целью сравнения результа­тов больные были разделены на 2 группы: первая группа — боль­ные, получавшие таурин (Дибикор), вторая группа — больные, получавшие плацебо. Для обработки данных был ис­пользован стандартный статис­тический пакет Statistica 6,0 с применением непараметричес­ких методов оценки (критерий Уилкоксона — Манна-Уитни). Критический уровень значимос­ти в исследовании был принят < 0,05.

В результате проведенного ис­следования были получены сле­дующие данные: переносимость препарата оценена как хорошая у 16 больных (50%), принимавших таурин (Дибикор), как удовлетво­рительная — у 4 больных (12,5%), неудовлетворительной оценки не отмечено. Среди пациентов, при­нимавших плацебо, хорошая пере­носимость отмечена у 10 больных (31,25%), удовлетворительная — у 2 (6,25%), неудовлетворительной оценки не зафиксировано. На основании этих результатов можно заключить, что существенной разницы между препаратом и плацебо с точки зрения переносимости не отмечено. На фоне лечения улучшение общего самочувствия отметили 20 больных (из них 18, принимавших Дибикор, и 2, принимавших плацебо): уменьшение быстрой утомляемости — 11 больных; уменьшение частоты приступов одышки — 3 больных, приступов стенокардии — 4 больных; не смогли охарактеризовать изменение самочувствия 2 больных.

При первичном осмотре избы­точная масса тела была выяв­лена у 50% больных. Больные, получавшие таурин, отмечали более быстрое снижение веса — в среднем на 1 кг за месяц, что бы­ло подтверждено объективными данными.

Анализ биохимических показате­лей крови до лечения показывал повышение уровней АЛТ и АСТ. При этом концентрация АЛТ была выше, чем концентрация АСТ. У больных первой группы отмечался достоверно более вы­раженный гиполипидемический эффект (снижение уровня ХС) терапии, чем у больных, получав­ших плацебо (уровни ХС и ЛПНП недостоверно возрастали, при­чина достоверного повышения ЛПВП пока неясна). Уровень ТГ недостоверно снижался у боль­ных, принимавших Дибикор. На фоне приема таурина показатели щелочной фосфатазы (ЩФ), ХС, ЛПНП, глюкозы снижались, а у больных, принимавших плацебо, — возрастали (табл. 1, 2).

Важно отметить, что АЛТ явля­ется более специфичным марке­ром повреждения гепатоцитов, чем АСТ, вследствие преиму­щественной локализации его в паренхиме печени. Еще одним специфичным печеночным фер­ментом является гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП), уровень которой также был по­вышен у 35 пациентов (87,5%). Увеличение уровня билирубина выявлено у 5 больных (12,5%), максимальное значение не пре­вышало 41,1 мкмоль/л. Показа­тели липидного спектра (общее содержание липидов, ЛПНП, ТГ) у обследованных больных были повышены. Прием Дибикора ста­тистически значимо улучшал по­казатели билирубина, АСТ, АЛТ, ХС, фибриногена, веса, индекса массы тела (ИМТ) (табл. 3, 4).

Заключение

В результате проведенного ис­следования были сделаны следу­ющие выводы: прием препарата Дибикор хорошо переносится больными, оказывает гиполипидемический и гепатопротективный эффект, способствует сниже­нию массы тела и улучшению са­мочувствия больных; применение таурина при НАЖБП приводит к улучшению углеводного и жиро­вого обмена и может быть реко­мендовано для лечения и профи­лактики НАЖБП. Таким образом, применение препаратов на основе таурина в терапии МС и НАЖБП целе­сообразно не только на стадии повреждения ткани печени или нарушений углеводного обмена, подтвержденных лабораторными данными, но и для профилакти­ки их развития.

Литература

1.    Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. М.: Анахарсис, 2009. 184 с.
2.    Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А., Егорова Е.Г. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога // Рус. мед. журнал. 2005. Т. 13. № 26. С. 1706-1712.
3.    Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. М.: МИА, 2001. 693 с.
4.    Яковенко Э.П., Григорьев П.Я., Агафонова Н.А., Яковенко А.В. Внутрипеченочный холестаз — от патогенеза к лечению // Практикующий врач. 1998. Т. 2. № 13. С. 20-24.
5.    Diehl A.M., Goodman Z., Ishak K.G. Alcohollike disease in nonalcoholics. A clinical and histology comparison with alcohol-induced liver injury // Gastroenterology. 1988. Vol. 95. № 4. P. 1056-1062.
6.    Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients // Hum. Pathol. 1989. Vol. 20. № 6. P. 594-598.
7. Бутрова С.А. Метаболический синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению // Рус. мед. журнал. 2001. Т. 9. № 2. С. 56-60.
8. Кобалава Ж.Д., Толкачева В.В. Метаболический синдром: принципы лечения // Рус. мед. журнал. 2005. Т. 13. № 7. С. 451-458.
9. Либерман И.С. Метаболический синдром в свете эволюционно-генетических закономерностей // Российский кардиологический журнал. 2002. № 1. С. 85-89.
10. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические связи и направления коррекции // Кардиология. 2001. № 3. С. 4-9.
11. Hamilton D.L., Vest T.K., Brown B.S., Shah A.N., Menguy R.B., Chey W.Y. Liver injury with alcoholiclike hyaline after gastroplasty for morbid obesity // Gastroenterology. 1983. Vol. 85. № 3. P. 722-726.
12. Карнейро де Мура M. Неалкогольный стеатогепатит // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. 2001. № 3. С. 12-15.
13. Sherwin R.S., Anderson R.M., Buse J.B., Chin M.H., Eddy D. et al. The prevention or delay of type 2 diabetes // Diabetes Care. 2003. Vol. 26. Suppl. 1. P. 62-69.
14. Sheth S.G., Gordon F.D., Chopra S. Nonalcoholic steatohepatitis // Ann. Intern. Med. 1997. Vol. 126. № 2. P. 137-145.
15. Haffner S.M. Obesity and the metabolic syndrome: the San Antonio Heart Study // Br. J. Nutr. 2000. Vol. 83. Suppl. 1. P. S67-S70.
16. Аметов А.С., Кочергина И.И., Елизарова Е.П. Опыт применения Дибикора при сахарном диабете 2 типа // Проблемы эндокринологии. 2007. Т. 53. № 4. С. 44-50.
17. Yokogoshi H., Oda H. Dietary taurine enhances cholesterol degradation and reduces serum and liver cholesterol concentrations in rats fed a high-cholesterol diet // Amino. Acids. 2002. Vol. 23. № 4. P. 433-439.