Бронхиальная астма и беременность

 Опубликовано в журнале «Провизор», 2011, № 12.

МАЙОРОВ М. В., ЖУПЕРКОВА  Е. А. ( Харьковская городская поликлиника № 5), канд. мед. наук ЧЕРНЯК  О. Л. (кафедра перинатологии и гинекологии ХМАПО), ГОЛУБОВА  М. А. (Департамент охраны здоровья Харьковского горсовета), врачи высшей категории.

«Morbi non eloquentia, sed remedius curantur»

(«Болезни лечатся не красноречием, а лекарствами», Цельс, лат.)

Согласно  современным взглядам,   бронхиальная астма  (БА)       «хроническое заболевание, основой которого является воспалительный процесс в дыхательных путях с участием разнооб разных клеточных элементов, включая  тучные  кле тки эозинофилы  и Т -лимфоциты

У предрасположенных лиц этот процесс приводит к развитию генерализованной бронхиальной обструкции различной степени выраженности, полностью или частично обратимой спонтанно или под влиянием лечения. Воспалительный процесс вызывает также содружественное усиление ответа дыхательных путей в виде бронхиальной обструкции на различные внешние и внутренние стимулы» (ВОЗ).

 Данному заболеванию до середины XVIII века уделялось довольно мало внимания:  врачи того времени не выделяли приступы удушья у больных в какую-то одну болезнь. Большой вклад  в изучение астмы внесли немецкие ученые Куршман и Лейден;  они систематизировали и описали клинические проявления астмы,  выделив ряд случаев внезапного удушья в отдельную болезнь. К сожалению, технический уровень того времени не позволял эффективно бороться с болезнью  и однозначно установить её причину.

Заболеваемость БА в мире составляет от 4 до 10 %   населения. Заболевание может возникнуть в любом возрасте; примерно,  у половины больных БА развивается до 10 лет, ещё у трети  до 40 лет. Среди детей, больных БА, мальчиков в два раза больше, чем девочек. К 30 годам соотношение полов выравнивается.

С середины  1980-х го до в  отмечается рост заболеваемости БА; существует целый ряд факторов риска, способствующих возникновению и развитию этого заболевания  у определённых лиц.

Генетическому фактору уделяется большое внимание. Описаны случаи  конкордантности, то  есть, когда оба из однояйцевых  близнецов  болели  БА. Часто в клинической практике встречаются случаи астмы у детей, матери которых больны астмой,  или случаи в нескольких поколениях одной и той же семьи. В результате клинико-генеалогического анализа обнаружено, что у 1/3 больных заболевание носит наследственный характер. Существует термин атопическая  БА  аллергическая (экзогенная) бронхиальная астма, имеющая наследственный характер. В этом случае, при наличии астмы у одного из родителей, вероятность астмы у ребенка составляет 20-30 %, а если больны оба родителя, эта вероятность достигает 75 %.

 Профессиональные, экологические  факторы, а также особенности питания, воздействие бытовых аллергенов. применение моющих средств и др. агентов  также имеют достаточно большое значение.

Лечение любых соматических заболеваний при беременности является сложной задачей. В этом смысле, БА у беременных составляет особую проблему (Фассахов  Р. С., 1998). Это вызвано тем, что изменения гормонального фона, функции внешнего дыхания, иммунной системы беременной женщины  существенно влияют на течение заболевания. Серьезным фактором риска для нормального развития плода является вызываемая БА гипоксия, устранение которой требует активных терапевтических мер. БА встречается       у 0,4 1 % беременных и требует специального лечения  с учетом всех упомянутых выше факторов.

БА классифицируют на основе этиологии и тяжести заболевания, а также  характеристик бронхиальной обструкции. Наиболее удобна классификация заболевания по степени тяжести, её применяют и при ведении больных в период беременности. На основе отмеченных клинических признаков и показателей  функции внешнего дыхания (ФВД)  выделены четыре степени тяжести состояния пациента до начала лечения.

БА  интермитирующего (эпизодического) течения: симптомы возникают не чаще одного раза в неделю, ночные симптомы не чаще двух раз в месяц, обострения коротки (от нескольких часов до нескольких дней), показатели функций лёгких вне обострения в пределах нормы.

БА  лёгкого персистирующего течения: симптомы удушья возникают чаще одного раза в неделю, но реже одного раза в день, обострения могут нарушать физическую активность и сон, суточные колебания объёма форсированного выдоха за 1 с или пиковой скорости выдоха составляют 20–30 %.

БА средней тяжести: симптомы болезни проявляются ежедневно, обострения нарушают физическую активность и сон, ночные симптомы возникают чаще одного раза в неделю, объём форсированного выдоха или пиковая скорость выдоха составляет от 60 до 80 % должных значений, суточные колебания объёма форсированного выдоха или пиковая скорость выдоха 30 %.

БА тяжёлого течения: симптомы болезни проявляются ежедневно, обострения и ночные симптомы часты, физическая активность ограничена, объём форсированного выдоха или пиковая скорость выдоха  60 % от должной величины, суточные колебания пиковой скорости выдоха 30%.

Растущая потребность организма беременной женщины и плода в кислороде вызывает сдвиги в функционировании дыхательной системы. При увеличении матки происходит смещение органов брюшной полости и уменьшение вертикальных размеров грудной клетки, компенсируемое увеличением ее окружности и усилением диафрагмального дыхания. Наиболее ранним изменением внешнего дыхания является увеличение дыхательного объема за счет уменьшения резервного объема выдоха и возрастания минутной вентиляции легких на 40 50 % при больших сроках беременности и увеличения альвеолярной вентиляции, в среднем, до 70 %.

 Альвеолярная гипервентиляция приводит к увеличению оксигенации крови и отражает вызванную увеличенным при беременности уровнем прогестерона повышенную чувствительность дыхательного центра к СО2.  Кроме того, прогестерон может действовать на дыхательный центр и как прямой стимулятор. В результате гипервентиляции и вторичных реакций почек развивается слабо компенсированный дыхательный алкалоз.

Вызванное увеличением дыхательного объема снижение резервного объема выдоха приводит к тому, что остаточный объем легких будет приближаться к функциональной остаточной емкости. Это может вызвать коллапс мелких бронхов в нижележащих отделах легких во время нормального дыхания, нарушение вентиляционно перфузионных соотношений и развитие гипоксии.

У беременных с БА этот фактор может быть одной из причин, потенцирующих гипоксию плода. Развивающаяся при гипервентиляции гипокапния приводит к спазму сосудов пуповины и усугубляет гипоксию, что необходимо иметь в виду при остром приступе БА, когда гипервентиляция будет потенцировать гипоксию эмбриона.

Большинство описанных физиологических сдвигов при беременности являются следствием действия гормонов. В частности, эстроген повышает количество ά-адренорецепторов,  снижает клиренс кортизола, усиливает бронхорасширяющий эффект β-адреномиметиков, а прогестерон повышает количество кортизол связывающего глобулина, расслабляет гладкие мышцы бронхов, снижает тонус гладких мышц гастроэзофагального сфинктера, конкурируя c кортизолом за рецепторы в легких, повышает чувствительность дыхательного центра к СО2, что приводит к усилению вентиляции.

Факторы, потенциально улучшающие течение БА: повышение уровня прогестерона, потенцирование           эстрогеном   бронхорасширяющего действия β-адреномиметиков, снижение уровня гистамина в плазме, повышение уровня свободного кортизола, повышение числа и аффинности βадренорецепторов, вызванное повышением уровня свободного кортизола, увеличение периода полувыведения бронхолитиков,  в частности, метилксантинов.

Факторы, потенциально ухудшающие течение БА:  повышение чувствительности  ά-адренорецепторов, снижение чувствительности легочных рецепторов к кортизолу за счет конкуренции с другими гормонами, снижение резервного объема выдоха,  респираторные инфекции, стрессовые ситуации, гастроэзофагальный рефлюкс.

Ретроспективное исследование течения беременности у больных БА показало возрастание риска преждевременных родов, а также увеличение неонатальной смертности. Повышенная летальность является следствием неадекватного контроля астмы, а тенденция к преждевременным родам   повторяющихся приступов удушья и вызванной ими гипоксии. Частота кесарева сечения у больных БА также превышает таковой показатель  здоровых (соответственно 14,2 и 9,2 %). Отмечается более высокая частота таких осложнений, как рвота беременных и токсикозы, а также применение  стимуляции в родах. Смертность среди больных БА превышает контрольные цифры лишь в группе больных с тяжелыми формами заболевания.

 Примерно,  у 13  больных БА во время беременности отмечается улучшение течения заболевания, у 13  — ухудшение, а у 13  особых изменений не происходят.  Обычно  течение легкой формы заболевания улучшается, либо не изменяется, тогда,  как у больных с тяжелыми формами БА, она склонна к ухудшению течения.

Прогрессирование БА во время беременности обычно наступает после перенесенного острого респираторного заболевания либо воздействия других факторов, чаще на поздних сроках. Обычно критическими являются 26 З6-я недели, а в последний месяц наблюдается улучшение состояния.

При БА в большинстве случаев беременность не противопоказана, однако,  при бесконтрольном течении заболевания частые приступы удушья, вызывающие гипоксию, могут привести к развитию осложнений у матери и     плода. Так, у беременных, больных БА, развитие преждевременных родов отмечают у 14,2 %, угрозу прерывания беременности у 26 %, задержку развития плода (ЗРП)   у 27 %, гипотрофию плода у 28%, гипоксию и асфиксию  плода при рождении  у 33 %, гестозы  у 48 %.

Программа лечения БА у беременных включает:  подробное информирование  больных («Астма – школы»), объективную оценку и мониторинг функции легких у матери и оценку развития плода, выявление и устранение воздействия факторов, вызывающих обострение заболевания, базисную фармакотерапию астмы, подготовку и оптимальное  ведение родов.

Выявление и устранение факторов, провоцирующих обострение заболевания.

Элиминация аллергенов является обязательным условием успешной терапии атопической БА. При этом, наряду с поддержанием беспылевого режима, появились и новые возможности: безаллергенное постельное белье, устраняющее воздействие аллергенов, клещей, домашней пыли.

Лекарственные препараты. На молодой возраст приходится начало аспириновой БА, которая у женщин встречается в 22,5 раза чаще, чем у мужчин. В связи с этим,  важное значение имеют правильно собранный анамнез, переносимость больными ацетилсалициловой кислоты и других нестероидных противовоспалительных препаратов, а также средств, их содержащих (теофедрин и др.), наличие сопутствующих заболеваний                                                                                     (полипозный риносинусит). При выявлении аспириновой БА исключается применение аналгезирующих нестероидных препаратов, наиболее часто используемых в послеродовом периоде и после кесарева сечения.

Основная проблема при лечении астмы у беременных заключается в устранении побочного действия препаратов на плод. Оптимальным является назначение эффективных препаратов, не оказывающих повреждающего действия на формирование плода.

Влияние противоастматических препаратов на плод.

Адреномиметики. Используемый для купирования острого приступа БА адреналин противопоказан для применения при беременности, т.к.,  вызывая спазм сосудов, кровоснабжающих матку, приводит к гипоксии плода. При приступах, требующих системного введения, предпочтение надо отдавать бриканилу или алупенту (до 1 мл растворов препарата подкожно).

 Более эффективными и безопасными являются аэрозольные формы  β2 -адреномиметиков (сальбутамол, фенотерол и тербуталин).  При пользовании препаратами β2-адреномиметиков на поздних сроках беременности следует учитывать, что аналогичные препараты (партусистен,  ритодрин) используют в акушерстве для профилактики преждевременных родов, и бесконтрольное применение их в ингаляциях может привести к удлинению продолжительности родов.

Препараты теофиллина. Исследования клиренса теофиллина у беременных показали, что в III-м  триместре беременности он значительно снижается. Наряду с уменьшением связывания теофиллина белками плазмы, наблюдаемым во II-м и III-м триместрах, это приводит к увеличению периода полувыведения препарата до 13 ч по сравнению с 9,5 ч в послеродовом периоде, что необходимо учитывать при назначении препаратов теофиллина, особенно,  при их внутривенных инфузиях. Препараты метилксантинов свободно проникают через плаценту, поэтому их концентрация в крови плода сопоставима  с материнской, что может быть одной из причин транзиторной послеродовой тахикардии у ребенка.

Применение теофедрина, антастмана, порошков по Когану при беременности не рекомендуется, т.к.  содержащиеся в них препараты красавки и барбитураты обладают целым рядом неблагоприятных воздействий на плод. Ингаляционные формы холинолитиков (ипратропиум бромид) не оказывают побочного действия на развитие плода.                                                              Муколитические средства. Абсолютно противопоказаны препараты йода, нарушающие функцию щитовидной железы развивающегося плода. Кромогликат натрия в терапевтических дозировках можно использовать в качестве противовоспалительного средства.                 Глюкокортикостероиды являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами при лечении БА, поэтому, при наличии показаний,  их можно  назначать для лечения БА у беременных. Исключаются препараты триамцинолона  (высокий риск развития миопатии), а также длительно действующие препараты ГКС (дексаметазон и бетаметазон) для системного приема. Противопоказано также введение пролонгированных   депо-препаратов (Кеналог-40, Депо-медрол, Дипроспан). При необходимости системного применения предпочтение следует отдавать препаратам преднизолона и преднизона. Эффективными являются ингаляционные препараты ГКС (беклометазона дипропионат; о новых препаратах флунизолид (Ингакорт) и флутиказон (Фликсотид) данных пока недостаточно).

Антигистаминные препараты. Целесообразность назначения антигистаминных препаратов в лечении БА сомнительна, но при беременности иногда  может возникать необходимость их применения. Из антигистаминных препаратов первого поколения абсолютно противопоказан препарат группы алкиламинов бромфенирамин. Необходимо иметь в виду, что алкиламины входят в состав патентованных комбинированных препаратов, назначаемых для лечения простуды (Фервекс и др.) и ринитов (Колдакт). Отсутствие убедительных сведений о безопасности кетотифена, а также антигистаминных препаратов второго поколения, не позволяет использовать их при беременности.

 Применение антибактериальных препаратов при беременности также ограничено. Препараты пенициллинового ряда противопоказаны при атопической БА; при других формах предпочтение отдают ампициллину или амоксициллину, или их комбинациям с клавулановой кислотой (Аугментин, Амоксиклав). Из цефалоспоринов препаратом выбора является цефаклор. Противопоказаны тетрациклины  в связи с неблагоприятным влиянием на формирование костной ткани; высокий риск ототоксического влияния исключает назначение аминогликозидов,  противопоказан прием фторхинолонов. Относительно безопасны для плода эритромицин, а также спирамицин.

Табл. 1 

* Не рекомендуются в связи с недостаточным количеством наблюдений

Табл. 2

Препараты, рекомендуемые для лечения БА при беременности  (Фассахов Р. С.. 1998)

 Лечение осложнений гестации по триместрам

 В  I-м триместре лечение БА при возникновении угрозы прерывания беременности не имеет характерных особенностей, терапию проводят по общепринятым правилам. Во II-м и Ш-м триместре лечение акушерских и перинатальных осложнений должно включать коррекцию основного лёгочного заболевания, оптимизацию окислительно-восстановительных процессов. Для снижения интенсивности липидной пероксидации, стабилизации структурно-функциональных свойств клеточных мембран, нормализации и улучшения трофики плода применяют следующие лекарственные средства: фосфолипиды + поливитамины по 5 мл внутривенно в течение 5 дней, затем по 2 таблетки 3 раза в день в течение трёх недель; витамин Е; актовегин  (400 мг внутривенно 5 дней, затем по 1 таблетке 2–3 раза в день в течение двух недель).

Для предотвращения развития инфекционных осложнений проводят иммунокоррекцию: иммунотерапия интерфероном-ά2 (по 500 тысяч ректально дважды в сутки,  в течение 10 дней, затем дважды в сутки через день, в течение 10 дней); антикоагулянтная терапия: гепарин (для нормализации показателей гемостаза и связывания циркулирующих иммунных комплексов); антиагреганты (для повышения синтеза простациклина сосудистой стенкой, что позволяет снизить внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов): дипиридамол 50 мг 3 раза в день, аминофиллин 250 мг 2 раза в сутки, в течение двух недель.

 При выявлении повышенного уровня Ig E в плазме крови, маркёров аутоиммунных процессов (волчаночный антикоагулянт, антитела  к ХГЧ) с признаками внутриутробного страдания плода и отсутствии достаточного эффекта от консервативной терапии, показано проведение лечебного плазмафереза. Проводят 4 – 5 процедур 1 – 2 раза в неделю с выведением до 30 % объёма циркулирующей плазмы.

Показания для стационарного лечения: наличие гестоза, угрозы прерывания беременности, признаков плацентарной дисфункции, ЗРП 2  3 степени, гипоксии плода, тяжёлого обострения БА.

Лечение осложнений в родах и послеродовом периоде

Во время родов продолжают терапию, направленную на улучшение функций фетоплацентарного комплекса:  введение препаратов, улучшающих плацентарный кровоток  ксантинола никотинат (10 мл с 400 мл изотонического раствора натрия хлорида), а также приём пирацетама для профилактики и лечения внутриутробной гипоксии плода (по 2 г в 200 мл 5 % раствора глюкозы внутривенно капельно).

Для предотвращения приступов удушья, провоцирующих развитие гипоксии плода, во время родов продолжают терапию БА с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов. Пациентам, принимавшим системные глюкокортикостероиды, а также при нестабильном течении БА, необходимо парентеральное введение преднизолона в дозе 30–60 мг (или дексаметазона в адекватной дозе) в начале первого периода родов, а при продолжительности родов более 6 часов  инъекцию глюкокортикостероида повторяют в конце второго периода родов.

Эффективность проведенной терапии оценивают по результатам определения в крови гормонов фетоплацентарного комплекса, УЗИ,  гемодинамики плода и данным КТГ.

Ведение родов у беременных, больных БА.

Для уменьшения вероятности осложнений при родах у больных астмой следует придерживаться определенных установок. Больные должны продолжать базисную противовоспалительную терапию, которую получали до родов. Пациенткам, ранее получавшим системные ГКС, рекомендуется введение гидрокортизона каждые 8 ч и в течение 24 ч после рождения ребенка.

При необходимости кесарева сечения  следует исключить применение тиопентала, морфина, тубокурарина, поскольку они обладают гистамин-высвобождающим действием и могут спровоцировать приступ удушья. Из методов обезболивания предпочтительна перидуральная анестезия, а при общей анестезии рекомендуется применение кетамина, фторотана, из миорелаксантов  ардуана и сукцинилхолина.

В послеродовом периоде необходимо  исключить применение препаратов простагландина  и эргометрина, которые могут спровоцировать развитие бронхоспазма. Особую осторожность следует соблюдать при назначении обезболивающих и жаропонижающих средств у больных с аспириновой астмой.

 Грудное вскармливание.

Большинство лекарственных препаратов попадает в молоко. Средства, применяемые для лечения астмы, также выделяются молочной железой, однако концентрация большинства из них (производных метилксантинов, адреномиметиков и антигистаминных препаратов)  в молоке матери значительно более низкая, чем в ее крови. При системном применении стероидов их концентрация в молоке  довольно низка,  но препарат следует принимать не менее,  чем за 4 часа до кормления. При необходимости назначения антибактериальных препаратов необходимо  учитывать, что метронидазол, нитрофураны, тетрациклины, фторхинолоны, левомицетин противопоказаны при кормлении грудью. Концентрация макролидов в молоке бывает даже выше, чем в крови, что исключает их применение у кормящих матерей.

Таким образом, правильное ведение больных с БА в периодах беременности и родов позволяет без  особых осложнений выносить плод,  благополучно перенести роды, не подвергая риску жизнь  и здоровье матери и ребенка.

Ибо «Quidquid honestum est,iden est utile» («Что честно, то и полезно», лат.).

Л И Т Е Р А Т У Р А

 1. Андреева О.С. Особенности течения и лечения бронхиальной астмы в период беременности. Автореф. дис. … канд. мед. наук,  СПб., 2006,  21 с.

2. Братчик А.М., Зорин В.Н. Обструктивные заболевания легких и беременность // Врачебное дело, 1991, № 12, с. 10-13.

3. Бронхиальная астма и беременность. Пособие для врачей, М., ОГОУ ВУНМЦ 2001; 28.

4. Гилязутдинова З. Ш. (ред.) Экстрагенитальная патология и беременность. Практическое руководство , Москва, МЕДпресс, 1998, 448 с.

5. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Доклад рабочей группы GINA (Global Initiative for Asthma),  М., Атмосфера, 2002, 160 с.

6. Грищенко  В. И., Щербина Н. А.,  Липко О. П., Моргулян  В. Б.,  Козуб  Н. И. Течение беременности и родов при экстрагенитальных заболеваниях, Харьков, 1992,  191 с.

 7. Даулетбаев Н.Б. Атопическая бронхиальная астма у женщин репродуктивного возраста, Автореф. дис… канд. мед. наук,  М., 1995.

8. Заболотнов В.А. Наблюдение женщин с патологией бронхолегочной системы  в гестационный период  //  Укр. Мед. Журн., 2000;  3: 34 –7.

9. Карпов О. И., Зайцев А. А. Риск применения лекарств при беременности и лактации.  Справочное руководство, БХВ – Санкт-Петербург, 1998, 352 с.

10. Клінічні протоколи надання медичної допомоги. Акушерство, гінекологія, неонатологія. Збірник нормативних документів,  Київ, Медінформ, 2007, 456 с.

11. Либман О.Л., Чучалин А.Г., Шугинин И.О. Лечение обострений бронхиальной астмы у беременных женщин перед родами // Пульмонология. – 2006. – № 6. – С. 84-87.

12. Майоров М. В. Беременность и лактация проблемы и особенности фармакотерапии// Провизор, 2001, № 11, июнь, с. 19-22.

13. Майоров М. В. Беременность без проблем. Профилактическая и лечебная фармакотерапия беременных.  Вопросы целесообразности и безопасности, //Линия здоровья, Фармитэк, Харьков, 2005, с. 45 – 52.

14. Майоров М. В. Негинекологические лекарства в практике акушера-гинеколога // Новости медицины  и фармации, 2006, № 7(189), апрель, с. 26.

15. Майоров М. В. Предосторожности и противопоказания (некоторые особенности фармакотерапии в  акушерстве и гинекологии // Провизор, 2007, № 10, с. 12 15.

16. Махмутходжаев А.Ш., Огородова Л.М., Тарасенко В.И., Евтушенко И.Д. Акушерская помощь беременным с бронхиальной астмой // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии, 2001, № 1, с. 14-16.

17. Медведь В.І., Мелліна І.М., Дикусарова С.М. Бронхіальна астма та вагітність. Діагностика, профілактика, лікування, принципи ведення і розродження, К., 2000,  34 с.

 19. Молчанова Л.Г. Хронические неспецифические заболевания легких, беременность и роды, Автореф. дис… канд. мед. наук,  Саратов, 1994.

20. Огородова Л.М., Махмутходжаев А.Ш., Басанова Ю.А. и др. Клиническое течение бронхиальной астмы у беременных и особенности цитокиновой регуляции в различные сроки гестации // Аллергология,  2001, № 2,  с. 7-10.

21.  Палеев Н.Р., Черейская Н.К., Растопина Н.А., Шугинин Н.О. Бронхиальная астма при беременности // Врач, 2001, № 11,  с. 12-15.

22. Перебіг бронхіальної астми у певних груп пацієнтів (GINA, Update Oct. 2004) // Мистецтво лікування, 2005, № 1,  с. 32-35.

23. Приходько О.Б., Ландышев Ю.С., Романцова Е.Б. Клинико-функциональные особенности течения бронхиальной астмы в различные периоды беременности // Пульмонология,2005, № 1, с. 73-76.

24. Прямкова Ю.В. Бронхиальная астма и беременность // Пульмонология,  2002, № 1, с. 7-12.

25. Распопина Н.А. Бронхиальная астма при беременности.  Автореф. дис.  д-ра мед. наук, М.,  2004, 44 с.

26. Шехтман М. М. Руководство по  экстрагенитальной патологии  у беременных, Москва, Триада-Х, 2003, 816 с.

27. Шугинин И.О. Беременность и роды у женщин с хроническими неспецифическими заболеваниями лёгких. Автореф. дис. дра мед. наук, М., 2004, 43 с.

28. Dewyea V.A., Nelson M.R., Martin B.L. Asthma in pregnancy // Allergy Asthma Proc., 2005, Vol. 26  P. 323–325.

29. Holland S.M., Thomson K.D. Acute severe asthma presenting in late pregnancy // Int. J. Obstet. Anesth., 2006.  Vol. 15 P. 75–78.

30. Murphy V.E., Gibson P, Talbot P.I., Clifton V.L. Severe asthma exacerbations during pregnancy // Obstet Gynecol. 2005. -Vol. 106  P. 1046–1054.