Кардиология

По каким симптомам диагностируют болезнь Помпе с поздним началом

Актуальность. Значительно большие трудности возникают при диагностике болезнь Помпе с поздним началом, так как основные жалобы являются неспецифическими, связаны со слабостью скелетной мускулатуры, обычно рассматриваются в рамках возрастных изменений, особенно у пожилых лиц. Часто признаки и исподволь развивающиеся симптомы воспринимаются пациентами как индивидуальные особенности (например, неспособность свистеть или сложить губы в трубочку из-за слабости круговой мышцы рта, смазанность речи из-за слабости и увеличения языка и др.). И только по мере неуклонного прогрессирования, развития атрофических изменений и снижения качества жизни заставляют заподозрить это заболевание (как одну из форм первично-мышечной патологии по типу поясно-конечностной миопатии).

Диагностические сложности усугубляются тем, что при болезни Помпе с поздним началом изменения со стороны скелетных мышц могут быть минимальными, также как изменения со стороны сердца (как правило, кардиомиопатия) и дыхательная недостаточность, или иметь значимые клинические проявления только на стадии очевидных изменений. Пациенты с болезнью Помпе с поздним началом могут длительное время оставаться активными, заниматься спортом и существенно не менять образ жизни, имея единственное отклонение в виде необъяснимого персистирующего повышения креатинфосфокиназы. К тому же выраженный фенотипический полиморфизм болезни Помпе с поздним началом, сходство ее с большой группой нервно-мышечных заболеваний и отсутствие настороженности у врачей (относительно этой болезни) приводят к тому, что даже в развитых странах время постановки диагноза «Болезнь Помпе» у лиц старшей возрастной группы составляет в среднем от 7 до 10 лет.

Болезнь Помпе (БП), или гликогеноз 2-го типа редкое наследственное аутосомно-рецессивное заболевание, впервые описанное в 1932 г. голландским патологоанатомом Помпе, по имени которого заболевание получило свое название. С учетом всех форм заболевания независимо от пола, этнической принадлежности и географии частота БП составляет 1 на 14 — 300 тыс. (Van der Ploeg A.T., Reuser A., 2008).

В основе этиопатогенеза БП лежит дефицит (фермента) кислой α-глюкозидазы (α-ГЗД), обусловленный мутацией в гене GAA, локализованном на 17-й хромосоме в локусе 17q25.2-25. К настоящему времени описано свыше 300 мутаций гена GAA, большинство из которых являются патогенными, приводящими к синтезу энзима с резко сниженной активностью до 1 — 30% от нормы (к БП приводят только мутации в обеих копиях гена GAA, разные мутации обусловливают разную степень дефицита α-ГЗД). Функция белка, за синтез которого ответственен ген GAA, состоит в расщеплении в кислой среде гликозидных связей α 1,4 и 1,6 гликогена с образованием глюкозы, которая затем активно транспортируется через мембрану лизосомы посредством специфического переносчика. Мутантные белки GAA разрушаются в цитозоле, в результате чего нарушается метаболизм гликогена и происходит его накопление в лизосомах. В конечном итоге избыточное накопление гликогена в лизосомах приводит к их разрушению с последующим каскадом структурных нарушений клетки (последнее время в патогенезе заболевания большую роль отводят аномальной аутофагии). Лизосомы являются одной из основных составляющих всех клеток организма, что и определяет мультисистемность поражения при данном типе болезней накопления. Морфологические изменения, связанные с лизосомальными нарушениями по типу гликогеноза 2-го типа описаны в скелетных мышцах, мышцах языка, сердце, а также стенках сосудов, мышечном слое мочевого пузыря и нейронах периферической и центральной нервной системы. Наибольшие изменения при БП обнаруживаются в мышечной ткани.

Клиника. Выделяют 2 клинические формы гликогеноза 2-го типа: инфантильную (младенческую) форму со стремительным смертельным исходом на первом году жизни (характерна полиорганность и полисистемность патологии) и взрослую (с поздним началом) форму (БППН) с медленным, но неуклонным ухудшением состояния больного (с преимущественным поражением скелетных мышц). БППН может быть диагностирована в возрасте от 1 года до 75 лет и старше (обычно БППН дебютирует в детском и юношеском возрасте, однако возможно начало заболевания и на третьей-шестой декадах жизни; при этом разделение заболевания на подтипы в зависимости от возраста манифестации признано нецелесообразным, так как в большинстве случаев тщательный сбор анамнеза у взрослых и лиц пожилого возраста подтверждает наличие жалоб и симптомов уже в детском и подростковом возрасте). В некоторых случаях БППН может иметь тяжелое течение с быстрой инвалидизацией пациента. В этих случаях средний возраст летального исхода составляет 55 лет при среднем возрасте установления диагноза 38 лет (Güngor D., de Vries J.M., Hop W.C. et al., 2011). Средняя продолжительность жизни пациента с БППД тяжелого течения от момента установления диагноза составляет 17 лет (смерть наступает обычно на фоне явлений дыхательной недостаточности).

БППД характеризуется, как правило, медленно прогрессирующим (мягким, доброкачественным) течением с преимущественным поражением скелетных мышц (но при этом не следует забывать о накоплении гликогена и в других тканях, например в сердечной мышце и печени). Для взрослых характерно наличие слабости проксимальных мышц конечностей и/или вовлечение параспинальных мышц с кифозом и слабостью аксиальных мышц. При этом у взрослых (как и у детей) заболевание начинается исподволь с появление слабости в ногах, становится труднее справляться с привычными физическими нагрузками. По мере прогрессирования заболевания появляется и постепенно нарастает мышечная слабость, возникают затруднения при подъеме по лестнице, вставании с корточек, беспокоят боли в мышцах спины и конечностей (в т.ч. крампи). Постепенно присоединяется одышка при незначительной физической нагрузке. По мере прогрессирования заболевания существенно изменяется походка, все более напоминающая типичную миопатическую «утиную» походку. При вставании с кровати, корточек пациент применяет «миопатические» приемы самопомощи. К примеру, вставание больного с кровати из положения лежа на спине происходит «лестничным» способом (приемы Говерса) — путем последовательного поворота на живот, вставания на четвереньки, разгибания ног в коленных суставах, удерживаясь руками за голени, наконец, выпрямления туловища с упором руками в бедра. Отдельные мышцы и целые мышечные группы преимущественно поясов верхних и нижних конечностей атрофируются и замещаются жировой тканью, у пациентов существенно снижается масса тела. При длительном течении заболевания страдают оромандибулярная мускулатура и другие мимические мышцы — пациенты начинают испытывать трудности при пережевывании пищи, глтании, попытке вывести из полости рта язык, посвистеть и т.д. При этом период, за который симптомы развиваются настолько, что заставляют обратиться к врачу, часто бывает весьма продолжительным, что определяет задержку в установлении диагноза на много лет (в среднем на 7 — 10 лет).

Помимо вышеперечисленных жалоб, врача должны насторожить следующие ранние признаки дыхательных нарушений (которые являются важной составляющей типичной клинической картины заболевания): одышка при нагрузке или ортопноэ, нарушение дыхания во сне (апноэ во время сна), утренние цефалгии, частые легочные инфекционные заболевания, дневная сонливость. Дебют заболевания с дыхательных нарушений наблюдается в 30% случаев. Слабость скелетной мускулатуры и дыхательные нарушения чаще всего не связаны. Так, амбулаторные пациенты могут нуждаться в ночной дыхательной поддержке, тогда как больные, прикованные к инвалидному креслу, имеют нормальную дыхательную функцию. Другие проявления могут быть сопутствующими, и их часто трудно ассоциировать с БП, если симптомы остаются изолированными, например, птоз, снижение слуха, случайно обнаруженная гиперКФКемия (КФК – креатинфосфокиназа). Часто встречается эктазия церебральных артерий. При поздних формах церебральная аневризма, макроглоссия или гепатомегалия с повышением трансаминаз встречаются редко. Описаны желудочно-кишечные расстройства в виде хронической диареи, рвоты и постпрандиальные абдоминальные боли. Также описаны случаи гипоакузии, обычно связываемой с сенсорной тугоухостью или ретрокохлеарным уровнем поражения. Это позволяет заподозрить вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) также в результате накопления гликогена при БП.

Диагностика. Современная диагностика БППН основывается на данных клиники: наличие относительно избирательной слабости и атрофии мышц туловища с формированием гиперлордоза, слабости проксимальных мышц конечностей, преимущественно мышц сгибателей бедра, мышц тазового и плечевого поясов, кардиомиопатии (чаще при инфантильной форме), дыхательной недостаточности; данных лабораторных исследований: умеренное персистирующее повышение КФК, печеночных ферментов – аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы, выявлении снижения ферментативной активности α-ГЗД. В конечном итоге диагноз подтверждается обнаружением мутации в гене GAA при ДНК-анализе. ЭНМГ-исследование (электронейромиография), несмотря на неспецифичность метода, остается актуальным при БППН, так как при правильном выборе мышц для исследования игольчатым электродом позволяет установить первично-мышечный уровень поражения, выявить специфические виды спонтанной активности и направить поиск в нужное направление.

Достаточно информативным методом исследования при БП является МРТ мышц. Томоденситометрия или МРТ в Т1-режиме позволяют легко оценить трофику мышц и выявить специфические области, где мышца подвергнута фиброзно-жировой дегенерации, что характерно для мышечных дистрофий. Исследование мышечного биоптата при БП долгое время считалось основным методом диагностики (гистологическое исследование обнаруживает вакуольную миопатию лизосомальной природы при определении активности кислой фосфатазы при гистоферментативном исследовании, а также накопление гликогена, подтверждаемое положительной PAS-реакцией). Однако достаточно частые случаи ложноотрицательных результатов понизили диагностический рейтинг биопсии мышц, но при этом она сохраняет свою актуальность в рамках дифференциального диагноза. Дифференциальный диагноз БППД включает: мышечные дистрофии, врожденные миопатии, болезнь Дáнона, метаболические миопатии (избыток липидов, гликогена или митохондриопатии), спинальную амиотрофию, полимиозит и миозит с включениями (особенно у лиц старшего возраста).

На сегодняшний день «золотым стандартом» дифференциальной диагностики БППН со всем спектром заболевания является недорогой и доступный метод определения активности фермента α-ГЗД в лимфоцитах из сухого кровяного пятна (dot blood sample, DBS), не требующий специальных условий для взятия образца крови, а также транспортировки и хранения (в России анализ проводится бесплатно в лаборатории наследственных болезней обмена веществ МГНЦ РАН). Результат исследования подлежит обязательному сравнению с одновременно полученными данными контрольной группы. При соблюдении обязательных методологических условий ферментативная активность GAA у ребенка, страдающего БП, должна быть ниже 1%. Как правило, степень снижения активности GAA менее выражена у подростков и взрослых, страдающих БП. Следует отметить, что корреляции между ферментативной активностью и выраженностью симптомов не обнаружен. Для выявления БППН широко используется определение активности α-ГЗД у всех больных с неверифицированными миопатиями и гиперКФКемией. Окончательным подтверждением БП служит выявление мутаций в гене GAA.

Лечение. Длительный период времени оказание медицинской помощи пациентам с БП ограничивалось симптоматическими мерами, направленными на купирование проявлений сердечно-легочной недостаточности (диуретики, b-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, искусственная вентиляция легких [ИВЛ], трахеостомия) и миопатического синдрома (лечебная физкультура, массаж, гимнастика). Проводимая терапия в этом случае позволяла лишь временно улучшать качество жизни, но не способна была изменить течение заболевания. Единственный специфический способ лечения БП — это заместительная энзимотерапия (ЗЭТ), которая направлена на устранение первичного дефекта метаболизма, на профилактику повреждений основных механизмов метаболизма клетки и, как следствие, на сохранение функциональных возможностей пациента. В настоящее время возможна патогенетическая ЗЭТ путем внутривенного введения рекомбинантной кислой глюкозидазы человека (алглюкозидаза альфа), которая восполняет отсутствующий или недостающий фермент (и так же, как кислая альфа глюкозидаза, расщепляет гликоген до глюкозы), что приводит к стабилизации или восстановлению функции сердечной и скелетных мышц, включая дыхательные (в России зарегистрированным препаратом для ЗЭТ при БП является «Майозайм»). Лечение препаратом алглюкозидаза альфа (из расчета 20 мг/кг массы тела один раз через 2 недели, внутривенно, пожизненно [в одном флаконе — 50 мг препарата]) должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с пациентами, страдающими БП или другими наследственными метаболическими или нейромышечными заболеваниями. Следует помнить, что при ЗЭТ в единичных случаях может развиваться такая тяжелая побочная реакция, как анафилактический шок. Пациентам, не имеющим клинических проявлений, но которым при скрининге был поставлен диагноз БП в рамках семейного случая, не рекомендуется проведение ЗЭТ. Таким пациентам следует регулярно оценивать ФЖЕЛ в положении сидя и лежа. При первых симптомах и своевременной диагностике БП рекомендуется начинать ЗЭТ как можно скорее (мнение о том, что при наличии симптомов терапию следует начинать как можно раньше, высказывается во всех публикациях). Лечение необходимо проводить под наблюдением врача.

По материалам doctorspb.ru 

Комментировать

Нажмите для комментария

Мы на Facebook