Неврология

Болезнь Паркинсона: некоторые аспекты патогенеза и эффективное лечение

 Выявление симптомов премоторной фазы заболевания важно для ранней диагностики и лечения.

Садоха К.А., Мазуренко Е.В.

Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск

Sadokha K.A., Mazurenka K.V.

Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk

Parkinson’s disease: some aspects of pathogenesis and effective treatment

Резюме. Болезнь Паркинсона – прогрессирующее мультисистемное заболевание, вовлекающее дофаминергическую, норадренергическую, серотонинергическую и холинергическую системы с широким спектром как двигательных, так и недвигательных (вегетативных, диссомнических, сенсорных, нервно-психических) проявлений. Некоторые из симптомов предшествуют моторной манифестации заболевания. Выявление симптомов премоторной фазы заболевания важно для ранней диагностики и лечения.

Ключевые слова: болезнь Паркинсона, премоторная фаза, немоторные симптомы.

Summary. Parkinson’s disease  is considered  a progressive  multisystem disorder involving dopaminergic, noradrenergic, serotoninergic and cholinergic systems, characterized by motor and non-motor (autonomic, sleep, sensory and neuropsychiatric) systems. These symptoms may presede motor manifestation. The recognition of these symptoms in the premotor phase of the disease is important to early diagnosis and treatment.

Keywords: Parkinson’s disease, premotor phase, non-motor symptoms.

В настоящее время паркинсонизм рассматривается как один из наиболее распространенных неврологических синдромов пожилого возраста. В связи с увеличением продолжительности жизни людей и постарением населения отмечается возрастание числа пациентов с паркинсонизмом. Такая тенденция характерна для всех развитых стран. Это одна из ведущих проблем клинической неврологии и гериатрии. Неуклонно прогрессирующий рост заболеваемости, все еще недостаточная эффективность лечения, тяжелая инвалидизация превращают паркинсонизм в серьезную социальную проблему, требующую всестороннего и интенсивного изучения. Синдром паркинсонизма (СП) характеризуется сочетанием брадикинезии (облигатного критерия) с одним из трех нижеперечисленных симптомов: а) тремором покоя с частотой 4–6 Гц; б) экстрапирамидным мышечным тонусом; в) постуральной неустойчивостью [1, 2, 12, 18, 25]. Согласно современной классификации, выделяют 3 основные группы заболеваний с паркинсонизмом: 1) первичный (идиопатический) СП; 2) вторичный СП (сосудистый, токсический, посттравматический, постэнцефалитический, гидроцефальный, паранеопластический, лекарственный и др.); 3) СП при нейродегенеративных заболеваниях – «паркинсонизм плюс», при которых наблюдаются и другие неврологические нарушения: мозжечковые, пирамидные, вегетативные и др. Среди всех причин болезнь Паркинсона составляет 67–80%, мультисистемные дегенерации – 25%, болезнь диффузных телец Леви – 8–12%, мультисистемная атрофия – 4–8%, прогрессирующий надъядерный паралич – 4–7%, сосудистый паркинсонизм – 3–8%, лекарственный – 2–12%, токсический – 0,6–1%, посттравматический – <1%, постэнцефалитический – <1%, опухолевый – <1%, гидроцефальный паркинсонизм – <1% [2, 12, 18,19].

 Болезнь  Паркинсона  (БП) –  основной  представитель  рассматриваемой  группы – встречается практически повсеместно, получила свое название от фамилии английского врача Джеймса Паркинсона, который впервые подробно и полно описал ее в 1817 г. [13]. Это характерная возрастзависимая патология. Так, при общей распространенности БП в пределах 150–300 случаев на 100 тыс. населения заболеваемость значительно возрастает в старших возрастных группах. В группе старше 65 лет отмечается 1700 случаев на 100 тыс. населения (Walters E.C., 2007). Следует подчеркнуть, что несмотря на традиционные представления о возрастзависимом характере БП, «молодые случаи» этой патологии – уже давно не редкость. Считается, что у каждого десятого пациента БП начинается до 50 лет, у каждого двадцатого – до 40 лет. В связи с этим выделяют особую подгруппу – БП с ранним началом при возрастном дебюте в пределах от 21 до 40 лет. Термин «юношеский (ювенильный)» паркинсонизм используется в случае, если симптомы заболевания появляются до 20 лет [6–9, 14].

БП – хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание (НДЗ), второе по частоте встречаемости среди всех НДЗ, обусловленное дегенерацией дофаминергических нейронов нигростриарной системы [17]. Это мультисистемное заболевание, так как кроме дофаминергической вовлекаются норадренергическая, серотонинергическая и холинергическая системы. Морфологический субстрат гибели нейронов при НДЗ, нарушение конфигурации (конформации) определенных структурных и функциональных белков (?-синуклеина при БП) с дальнейшим их пакетированием в агрегаты – тельца Леви, формирование которых приводит к нейродегенерации, оксидативному повреждению, индукции апоптоза, клеточной гибели [17, 24]. По аналогии с прионными болезнями при БП «патогенный» белок становится матрицей, приводит к своему повторению в уязвимых структурах мозга с последующей их гибелью, что подтверждается посмертными исследованиями ткани мозга пациентов БП, которым трансплантировали здоровые эмбриональные клетки в черную субстанцию. При этом тельца Леви формировались в клетках подсаженной ткани, свидетельствуя о вовлечении их в нейродегенеративный процесс [24].

По данным проведенных исследований, в ряде случаев удается найти связь генной мутации с развитием БП. В частности, мутация ?-синуклеина, богатой лейцином киназы-2, гена паркина, PTEN-индуцированной киназы-1, гена DJ-1 приводит к развитию семейных случаев БП. Однако изолированный аутосомно-рецессивный или доминантный тип наследования встречается довольно редко. Кроме того, риск развития БП при наличии данного заболевания у родственников первой линии выше в три раза, чем в среднем в популяции. Причину избирательного наследования связывают с наличием так называемых генов риска, которые увеличивают вероятность развития БП у того или иного индивидуума[22, 26].

Знаменательное современное достижение – доказательство участия процессов воспаления в развитии БП; признаки воспаления обнаружены в зоне черной субстанции, среднего мозга. При БП выявляется повышенная продукция провоспалительных цитокинов, активируется оксидативный стресс, изменяется экспрессия ряда поверхностных молекул, в частности рецепторов к цитокинам; именно такие признаки отмечаются в образцах тканей, полученных из очагов нейродегенерации при БП [17]. Предполагается, что аномальная складчатая ?-форма ?-синуклеина образуется в эпителии обонятельных луковиц под влиянием факторов внешней среды (например, вируса герпеса 1-го типа и др.), затем трансневрально распространяется на структуры мозга, имеющие связи с обонятельными луковицами. Стадийность распространения патологического процесса с постепенным вовлечением образований ствола, лимбической системы и коры подтверждается гипотезой H. Braak (2003). После обонятельных луковиц и стволовых образований (locus coeruleus,  nuclei  raphe)  черная  субстанция  (SNc)  вовлекается  в  нейродегенеративный процесс только на 3-й стадии распространения ?-синуклеина, следующими на очереди оказываются корковые области [23].

 Гипотеза «двойного удара» Hawkes & Braak (2007) основана на первично инфекционном генезе БП. Предполагается проникновение вирусного нейротропного агента в нервную систему двумя путями: 1) назальным – с дальнейшим антероградным распространением в височную долю посредством связей с обонятельными структурами; 2) гастроинтестинальным, который формируется в результате сглатывания назального секрета с пенетрацией в Мейснеровское сплетение и структуры n. vagus с дальнейшей ретроградной трансмиссией в структуры ствола мозга [17, 23]. Внешняя активация апоптоза осуществляется в основном в результате развития эксайтотоксичности (англ. еxcite – возбуждать). Основа этого феномена – нарушение проницаемости ионотропных рецепторов, регулирующих содержание калия, натрия, хлора и кальция во внеи внутриклеточном пространстве в результате воздействия возбуждающих нейротрансмиттеров – аминокислот аспартата и глутамата. Результатом активации ионотропных рецепторов (наиболее часто – рецепторов к N-метил-D-аспартату, NMDA-рецепторов) является повышенное поступление кальция внутрь клетки с последующей стимуляцией протеаз и разрушением клеточных структур. Это сопровождается также активацией перекисного окисления липидов с последующим развитием окислительного (оксидантного) стресса (Tan et al., 1998). Среди поражений нервной системы особую роль апоптоз играет в развитии дегенеративных заболеваний, в том числе БП. Общий радикал всех дегенеративных заболеваний головного и спинного мозга – снижение устойчивости нервных клеток к стимуляторам апоптоза – эксайтоаминокислотам, вирусным белкам или ионам кальция [1, 10, 17, 25]. В этом аспекте паркинсонизм является модельной ситуацией. В его патогенезе важную роль играет нарушение дыхательной функции митохондрий за счет блокирования митохондриального комплекса I. Результатом этого становится снижение содержания в клетках АТФ и последующее  уменьшение  образования  глутатиона –  универсального  антиоксиданта  ЦНС. Следующим этапом патогенеза является окислительный стресс, связанный с накоплением  свободных  радикалов.  В условиях  окислительного  стресса  происходит  активация NMDA-рецепторов, приводящая к повышенному входу кальция внутрь клетки и дальнейшему развитию апоптоза; некоторые авторы считают также, что окислительный стресс может дополнительно вызывать экспрессию гена р53 с последующей стимуляцией дегенерации нервных клеток. Процесс избирательно поражает нейроны подкорковых образований мозга, в большей степени стриатума и компактной части черного вещества. Терапия препаратами леводопы может активировать апоптоз, поскольку усиливает окислительный стресс [2, 10, 12, 17, 18].

При БП отмечается широкий спектр моторных и немоторных проявлений. Период до поражения SNc может быть достаточно длительным (до 10 лет), характеризуется следующими немоторными проявлениями БП: нарушением обоняния, расстройством сна, депрессией, запорами, изменением цветовосприятия, гиперэхогенностью черной субстанции при транскраниальной сонографии, снижением захвата дофамина стриатумом при позитронно-эмиссионной томографии; реже возникают боли, синдром беспокойных ног, апатия, утомляемость, тревога [14, 16, 17]. Поражение обонятельной луковицы, переднего ольфакторного ядра, дорсального моторного ядра блуждающего нерва, периферических ганглиев вегетативной нервной системы, преи постганглионарных симпатических и парасимпатических структур кишечного, сердечного и тазового сплетений в первой стадии клинически проявляется гипосмией, запорами, нарушением симпатической иннервации миокарда (вазодилатацией, снижением силы сердечных сокращений, расстройством вариабельности сердечного ритма, ортостатической гипотензией). Во второй стадии в патологический процесс вовлекаются ядра продолговатого мозга и моста (в том числе ядро шва, голубоватое пятно, ретикулярная формация). Клинически вторая стадия может проявляться расстройством сна и бодрствования (быстрыми движениями глаз во время сна, дневной сонливостью, нарушением засыпания), депрессией, апатией, когнитивным дефицитом, вегетативной дисфункцией. Поражение черной субстанции, миндалин, базальных отделов переднего мозга (третья стадия) проявляется присоединением моторных симптомов (тонких нарушений моторики). Четвертая стадия характеризуется вовлечением височного мезокортекса и гиппокампа, гибелью 60% дофаминергических нейронов черной субстанции, уменьшением выработки дофамина на 80%. Клиника дополняется тремором, ригидностью, гипокинезией, разнообразными проявлениями вегетативной дисфункции. Ассоциативные зоны префронтальной, височной и теменной коры заинтересованы в пятой стадии, моторные и сенсорные зоны коры – в шестой. Нарастают когнитивные, поведенческие и психотические расстройства [16, 17, 23]. Когнитивные нарушения появляются еще на домоторной стадии заболевания, определяют качество жизни пациентов, нередко являются причиной инвалидизации.

 Средняя распространенность деменции при БП составляет 30%. Риск развития деменции при БП в 4–6 раз выше, чем в среднем в популяции у лиц того же возраста [2, 3,5, 14]. На протяжении всей жизни человек, который заболеет БП во второй период жизни, уже с момента личностного формирования будет отличаться обязательностью, надежностью, не слишком высокой потребностью к поиску нового, наряду с отсутствием демонстративности и элементами социальной фобии. Считается, что эти особенности личности являются маркерами изначально дефектной дофаминовой иннервации, что дофаминовый дефицит и нарушение дофаминовой иннервации нарушают процессы нейрогенеза в обонятельных луковицах и создают условия для зарождения конформационно измененного белка в их эпителии, откуда и начинается распространение нейродегенеративного процесса в другие наиболее уязвимые структуры мозга, имеющие тесные анатомические связи с обонятельными луковицами [17].

БП отличается от различных вариантов паркинсонизма гипокинезией (обеднением двигательной активности, уменьшением количества и объема движений), сочетающейся с постепенным развитием пластической мышечной гипертонии нисходящего типа, тремором покоя с частотой 4–6 в 1 секунду, а также постуральными нарушениями в развернутой стадии болезни. Тремор наблюдается у 70–80% пациентов, его особенность – появление в состоянии покоя, исчезновение при произвольном движении, напоминает счет монет, катание пилюль. Более чем в 90% случаев наблюдается асимметричный дебют заболевания (гемипаркинсонизм). Через 1,5–3 года от начала заболевания развивается билатеральный паркинсонизм, появляются характерные нарушения речи, походки, согбенная поза («просителя»), гипомимия. Затем присоединяется четвертый кардинальный симптом паркинсонизма – постуральная неустойчивость [2, 13, 18, 19]. Депрессия, ипохондрия, тревога, апатия встречаются у 50% пациентов. Вегетативные нарушения при БП весьма характерны: никтурия, запоры, импотенция у мужчин, снижение массы тела, себорея, дистальный гипергидроз. На поздних стадиях болезни присоединяются слюнотечение, ортостатическая гипотензия, дисфагия. Для идиопатического паркинсонизма характерно наличие позитивного ответа на терапию препаратами леводопы [2, 18, 19].

 В диагностике БП используются следующие критерии (UK Brain Bank Criteria, Hughes et al., 1992): одностороннее (гемипаркинсоническое) начало; тремор покоя; постоянная асимметрия симптомов в течение болезни; высокий и стойкий эффект ДОПА-препаратов (не менее года); медленный темп прогрессирования; длительное течение заболевания (10 лет и более); развитие моторных флюктуаций и двигательных дискинезий (хорея, индуцированная леводопой); при КТ и МРТ головного мозга нет признаков органического поражения. Для достоверного диагноза БП необходимо наличие трех и более критериев. Исключают  БП следующие критерии:  повторные инсульты,  черепно-мозговые травмы, энцефалит в анамнезе; лечение нейролептиками перед дебютом болезни; супрануклеарный паралич взора; окулогирные кризы (внезапный поворот глазных яблок вверх, реже – вниз с последующей насильственной фиксацией их в этом положении в течение нескольких минут, иногда часов); псевдобульбарные, мозжечковые, пирамидные знаки, симптом Бабинского; раннее появление симптомов выраженной прогрессирующей вегетативной недостаточности, грубых постуральных расстройств или деменции; длительные ремиссии; строго односторонние проявления более трех лет; опухоль головного мозга или открытая (сообщающаяся) гидроцефалия; негативная реакция на большие дозы леводопы и др. Ювенильный вариант БП имеет свои клинические особенности [12, 19]: ранний возрастной дебют (до 20 лет); семейный анамнез; значительный и длительный эффект препаратов леводопы (достаточно 200–300 мг/сут); преобладание акинетико-ригидных форм; медленно прогредиентное (доброкачественное) течение; длительное отсутствие деменции; относительно более благоприятный прогноз; ранние лекарственные дискинезии, дистонии (на 1-м, 2-м году болезни).

В диагнозе необходимо указывать следующие клинические формы БП: дрожательная; ригидная; акинетическая; смешанная. Критерии степени тяжести БП учитываются по шкале Хен и Яра (Hoehn M., Jahr M.D.,1967): 1-я ст. – гемипаркинсонизм (односторонняя симптоматика); 2-я ст. – билатеральный паркинсонизм (двусторонние симптомы); 3-я ст. – двусторонний паркинсонизм с постуральной неустойчивостью; 4-я ст. – передвижение с посторонней помощью; 5-я ст. – полная обездвиженность (пациент прикован к постели).

Большинство    авторов     выделяют    два     типа     течения     БП:    1)                                       равномернопрогредиентное; 2) прогредиентное с эпизодами декомпенсации [12, 18, 19]. По современным представлениям, БП, или первичный (идиопатический) паркинсонизм, является спорадическим или семейным нейродегенеративным мультисистемным заболеванием со значительным клиническим полиморфизмом и вариабельностью течения, этиопатогенетической и морфологической неоднородностью, с хорошим эффектом дофаминергической терапии по отношению к классическим паркинсоническим двигательным нарушениям – брадикинезии, ригидности, дрожанию. Во многих случаях диагноз БП – отложенный во времени диагноз исключения. В связи с этим требуют дальнейших исследований клинико-инструментальные критерии диагноза отдельных форм БП, ранней дифференциальной диагностики с другими клинически сходными состояниями, которые проявляются синдромом симптоматического или вторичного паркинсонизма [1, 13, 14, 21, 25].

 В настоящее время придается огромное значение доклинической диагностике БП. Именно для доклинической стадии заболевания нейропротективные мероприятия наиболее эффективны, поэтому формирование целевой группы риска развития БП с помощью достоверных биомаркеров БП – первоочередная задача. На сегодняшний день потенциальными инструментальными методами, способными предоставлять биомаркеры БП, являются различные нейровизуализационные подходы, молекулярно-генетический анализ, исследование обоняния, когнитивных, вегетативных функций и т.д. Специфичный и стабильный биомаркер БП – гиперэхогенность черной субстанции, а наиболее доступный, высокоинформативный и неинвазивный метод доклинической диагностики БП – транскраниальная сонография. Данный метод открывает новые возможности для формирования группы риска БП и проведения ранних нейропротективных мероприятий [6, 14, 16].

Поскольку этиология БП на сегодняшний день неизвестна, не существует этиотропного лечения заболевания. Терапия БП направлена на коррекцию симптомов болезни и замедление прогрессирования процесса. В основе патологического процесса – прогрессирующая  гибель  нейронов  нигростриарного  комплекса,  дефицит  дофаминергической, преобладание холинергической медиации. Патогенетическая терапия должна учитывать сложный характер нейромедиаторных сдвигов в области головного мозга, которые заключаются в дефиците дофамина и нарушении функционального равновесия других нейротрансмиттеров – ацетилхолина, серотонина, гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), норадреналина и других биологически активных веществ [2, 12, 18, 20].

Основные двигательные проявления БП (акинезия, ригидность, тремор покоя и постуральная неустойчивость) связаны главным образом со снижением содержания дофамина в стриатуме, при этом его коррекция хотя и не влияет на первичный дегенеративный процесс, позволяет ослабить многие симптомы БП. Однако в дегенеративный процесс при БП вовлекаются не только дофаминергические нейроны, но и холинергическое ядро Мейнерта, дорсальное двигательное ядро блуждающего нерва, кора мозга, другие системы. Это полисистемное заболевание, что необходимо учитывать при курации пациентов [2–4, 9, 12].

Основной метод лечения БП – фармакотерапия, направленная на устранение нейромедиаторного дисбаланса. Воздействовать на активность дофаминергической системы, учитывая ее дефицит при паркинсонизме, можно следующим образом (принципы заместительной терапии): повышением содержания дофамина в области мозга; усилением процесса высвобождения дофамина из пресинаптического пространства; прямой стимуляцией постсинаптических рецепторов, чувствительных к дофамину; торможением процесса обратного поглощения дофамина пресинаптическими структурами; ингибированием процессов разрушения дофамина [2, 12, 18, 20, 21]. С этой целью применяют следующие группы противопаркинсонических препаратов: холинолитики, препараты леводопы, амантадины,  агонисты  дофаминергических  рецепторов,  антидепрессанты,  ингибиторы моноаминоксидазы,  КОМТ-ингибиторы,  другие  препараты  (применяются  для  лечения дрожания) – бета-адреноблокаторы, можно комбинировать с транквилизаторами; иногда используются ГАМКергические препараты – клоназепам, баклофен, вальпроат натрия в среднесуточных дозах и др. [2, 12, 15, 18–21].

 Н.В. Федорова в своих докладах и работах [12, 14, 19, 20] представляет современные данные об особенностях терапии развернутых стадий болезни Паркинсона и применения амантадинов. Прогрессирование БП и длительная терапия ДОПА-содержащими средствами приводит к развитию двигательных флуктуаций и лекарственных дискинезий, которые осложняют и меняют типичную картину заболевания. Они возникают в случае гибели 90–95% нигростриарных нейронов. К двигательным флуктуациям относятся феномен истощения эффекта разовой дозы, неравномерность эффекта однократных одинаковых доз леводопы, феномен «включение-выключение», когда пациент то внезапно растормаживается (например, взбегает по лестнице), то «застывает, как кукла». Лекарственные дискинезии (дистонии), вызванные леводопой, крайне разнообразны, при длительной леводопа-терапии наблюдаются в 70% случаев. Дискинезии и дистонии могут проявляться в виде хореоатетоза мышц плечевого пояса, шеи, мимической мускулатуры (оромандибулярная дискинезия), спастической кривошеи, торсионной дистонии, позных нарушений, дистонии стопы [11, 14, 20]. Поэтому поиск более безопасных противопаркинсонических препаратов – одна из наиболее актуальных задач нейрофармакологии и клинической медицины.

Результатом этого поиска стало создание особой группы лекарственных средств – амантадинов, которые были синтезированы в США как противовирусные средства, использовались для массовой профилактики гриппа, вызываемого вирусом А2. Впервые результаты  исследования  амантадина  для  лечения  паркинсонизма  описали  в  1969  г. Schwab Poshanzer. Пациентка с паркинсонизмом, которая наблюдалась ими и принимала в течение 5 недель амантадин (2 раза в день по 100 мг) для предупреждения гриппа, одновременно отметила значительное уменьшение скованности, гипокинезии и тремора. После отмены препарата эти симптомы усилились вновь. В дальнейшем авторы изучали в течение 6 мес. действие амантадина на 160 больных паркинсонизмом с помощью плацебо-контролируемого исследования и обосновали клинические показания к его применению на всех стадиях течения БП [8]. Стартовая доза для всех представителей этого класса составляет 100 мг/сут. При необходимости доза повышается на 100 мг в неделю до 300 мг/сут у пациентов молодого и среднего возраста, до 200 мг (не более) у пожилых больных. При длительном применении препаратов возможны побочные эффекты: цефалгия, нарушение сна, диспепсия, аффективные расстройства, дизартрия, своеобразный синдром  деколорации  кожи –  «мраморность»  кожи  дистальных  отделов  конечностей. Амантадин может быть рекомендован как средство для начальной терапии БП у пациентов с преобладанием ригидности и гипокинезии [7–10].

Среди этих препаратов одним из наиболее известных и популярных является ПКМЕРЦ (амантадина сульфат), который благоприятным образом воздействует на все нейромедиаторные механизмы, ответственные за развитие экстрапирамидных и когнитивных нарушений: стимулирует высвобождение дофамина из пресинаптических структур; тормозит обратный захват дофамина пресинаптическим нейроном; оказывает влияние не только на дофаминергические системы, но и на норадренергические системы ствола головного мозга, что приводит к активности arousal-системы и ретикулярных структур; не только стимулирует высвобождение дофамина из нейрональных депо, но и повышает чувствительность рецепторов к дофамину        и     норадреналину;   обладает Нхолинолитической активностью; как антагонист глутаматных рецепторов оказывает нейропротекторный и антидискинетический эффекты; единственный препарат для лечения акинетических кризов (имеется инфузионная форма выпуска); улучшает дофаминергическую передачу в базальных ганглиях, а также в других отделах центральной нервной системы за счет выделения медиатора и угнетения его обратного нейронного захвата; устраняет (модулирует) нейротрансмиттерный дисбаланс в нужном направлении при болезни Паркинсона; уменьшает холинергический дефицит в стратегически значимых когнитивных зонах [8–10].

 В настоящее время неоспорима роль глутаматзависимой эксайтотоксичности в патогенезе как БП, так и других нейродегенеративных заболеваний. В этом аспекте особенно актуален ПК-МЕРЦ, который действует как антагонист NMDA-рецепторов, оказывает нейропротективное воздействие, уменьшая поток кальция в клетку, ингибирует разрушение нейронов, препятствует гибели нервных клеток головного мозга. Гиперактивация глутаматергической системы способствует дальнейшему ослаблению холинергической нейротрансмиссии и усугублению когнитивного дефицита. Подавляя возбуждающую трансмиттерную систему, ПК-Мерц улучшает когнитивные функции, поддерживает дофаминовый метаболизм нейронов черной субстанции, улучшает равновесие между тормозными и возбуждающими процессами в полосатом теле [7–9].

ПК-Мерц в отличие от других амантадинов имеет следующие преимущества: это оригинальный немецкий препарат; наличие двух форм выпуска (пероральной – таблетки 100 мг и инфузионной – флаконы по 500 мл, содержат 200 мг амантадина сульфата), что удобно при практическом применении как для пациентов, так и для врачей; эффективное противопаркинсоническое средство, значительно уменьшает основные проявления БП, при этом параметры эффективности лечения составляют 60–70%, что является достаточно высоким показателем; оказывает нейропротекторный (антиглутаматный) эффект, что особенно важно на ранних стадиях БП; именно ПК-Мерц наиболее перспективен при применении на ранних стадиях БП в виде монотерапии, а на поздних – как важный компонент комбинированного лечения, так как уменьшает выраженность дискинезий, индуцированных леводопой; ПК-Мерц потенцирует эффект леводопы и при комбинированном лечении позволяет добиться эффекта при использовании леводопы в более низких дозах; есть доказательства эффективности препарата в предупреждении возникновения и уменьшении выраженности двигательных флуктуаций; это единственное противопаркинсоническое средство, имеющее инфузионную форму выпуска; эффективно купирует акинетический криз; хорошо переносится пациентами; использование ПК-Мерца имеет приемлемый риск без специального наблюдения [8, 9, 14].

Пероральный сульфат амантадина медленнее растворяется и всасывается, действуя более продолжительное время с меньшей концентрацией препарата в крови, тогда как гидрохлорид амантадина полностью всасывается через 10 мин, имеет в 1,5 раза большую концентрацию активного вещества в крови. Этими фармакокинетическими и токсикологическими различиями обусловлена существенная разница в частоте возникновения побочных эффектов и дозе, при которой у пациентов могут возникнуть нежелательные явления [8].

Единственный в мире внутривенный противопаркинсонический препарат ПК-Мерц эффективен  в  случаях  акинетического  криза  и  выраженных  осложнений  леводопатерапии, что является дополнительным показанием к его применению. В дозе 500 мл (200мг) назначают 1–2 раза в день (можно увеличить до 3 раз) в течение 1–3 дней для коррекции акинетических кризов. Дозировка для каждого пациента индивидуальна. Максимальная суточная доза препарата составляет 600 мг. Продолжительность внутривенного вливания – 3 ч (55 капель в минуту). Лечение per os проводят курсами (2–4 мес.) по 100 мг 2–4 раза в день c последующим постепенным отдозированием. Оптимальная суточная доза – 300 мг в день [7–10, 12, 14, 19, 20].

 Нейропротекторные эффекты ПК-Мерца позволяют рассматривать его в качестве ценного корректора ангионеврологических расстройств, которые лежат в основе развития сосудистого паркинсонизма, а также у больных с БП в сочетании с нарушениями мозгового кровообращения, что часто наблюдается в пожилом возрасте [3, 8, 9]. Получены данные об иммуномодулирующем действии амантадинов in vitro в виде увеличения продукции интерлейкина-2 и гамма-интерферона с приближением их значений к нормальным величинам [8, 9]. Многочисленные плацебо-контролируемые исследования по изучению эффективности ПК-Мерца на разных стадиях БП подтвердили положительное его влияние на симптомы БП, прежде всего на гипокинезию и ригидность. Препарат достоверно улучшает  двигательные  функции  и  показатели  повседневной  активности  пациентов. Включение ПК-Мерца в комплексную терапию болезни Паркинсона на ранних этапах замедляет прогрессирование заболевания, увеличивает продолжительность периода хорошего самочувствия больных, сокращает ежедневное время ограниченной двигательной активности, что существенным образом улучшает адаптацию, повышает качество жизни этих пациентов и позволяет рекомендовать препарат для широкого практического применения [7–9, 12, 14, 19, 20].

 

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Артемьев, Д.В. Болезнь Паркинсона – возможности лечения / Д.В. Артемьев, М.Р. Нодель, И.Т. Хатиашвили // Неврол. журн. – 2000. – № 2. – С. 53–59.

2. Голубев, В.Л. Болезнь Паркинсона и синдром паркинсонизма / В.Л. Голубев, Я.И. Левин, А.М. Вейн. – М.: МЕДпресс-информ, 2000. – 416 с.

3. Голубев, В.Л. Терапия поздних стадий болезни Паркинсона / В.Л. Голубев // Пожилой пациент. – 2010. – № 1 (2). – С. 3–8.

4. Диагностика и медикаментозное лечение болезни Паркинсона (зарубежный опыт) / подгот. С. Костюченко // НЕЙРОNEWS. – 2011. – № 7 (34). – С. 54–61.

5. Захаров, В.В. Деменция при болезни Паркинсона / В.В. Захаров // Неврол. журн. –2006. – № 11 (прилож. 1). – С. 13–18.

6. Иллариошкин, С.Н. Конформационные болезни мозга / С.Н. Иллариошкин. – М.: Янус, 2003. – 211 с.

7. Карабань, И.Н. Патогенетические осно вы медикаментозной терапии болезни Паркинсона / И.Н. Карабань, Н.В. Карабань, Н.В. Карасевич // Междунар. мед. журн. – 1998. –Т. 5, № 1. – С. 57–60.

 8. Карабань, И.Н. Применение блокатора глутаматных рецепторов «Амантадина» в неврологии / И.Н. Карабань // Междунар. мед. журн. – 2012. – Т. 2, № 48. – С. 2–8.

9. Болезнь Паркинсона (этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение, профилактика) / Г.Н. Крыжановский [и др.]. – М.: Медицина, 2002. – 336 с.

10.  Кучеряну,  В.Г.  Влияние  глутамата  и  антагонистов  N-метил-D-аспартат  (NMDA)рецепторов на экспериментальный паркинсонический синдром у крыс / В.Г. Кучеряну, Г.Н. Крыжановский // Бюл. эксперим. биологии и медицины. – 2000. – Т. 130, № 7. – С. 20–23.

11.  Левин, О.С. Леводопа и леводопофобия / О.С. Ле-вин // НЕЙРОNEWS. – 2011. –№ 2/1. – С. 44–50.

12. Левин, О.С. Болезнь Паркинсона / О.С. Левин, Н.В. Федорова. – М.: МЕДпрессинформ,2012. – 315 с.

13. Нодель, М.Р. Болезнь Паркинсона. Современные возможности терапии: методические рекомендации / М.Р. Нодель; подгот. под ред. Н.Н. Яхно. – М., 2008. – 40 с.

14. Обзор материалов III Украинской научно-практической конференции с международным участием «Экстрапирамидные заболевания и возраст» / подгот. М.А. Чивликлий // Междунар. неврол. журн. – 2010. – № 2 (32). – С. 135–138.

15. Ортель, В.Х. Лекарственная терапия болезни Паркинсона / В.Х. Ортель, А.М. Коршунов // Неврол. журн. – 1997. – № 6. – С. 4–8.

16. Пономарев, В.В. Диагностика болезни Паркинсона на ранних стадиях заболевания / В.В. Пономарев, Е.В. Мазуренко // Мед. новости. – 2012. – № 1. – С. 13–16.

17. Слободин, Т.Н. Современные представления о патогенезе болезни Паркинсона / Т.Н. Слободин // НЕЙРОNEWS. – 2011. – № 7 (34). – С. 22–27.

18. Шток, В.Н. Экстрапирамидные расстройства: рук-во по диагностике и лечению / В.Н. Шток, И.А. Иванова-Смоленская, О.С. Левин. – М.: МЕДпресс-информ, 2002. – 608 с.

19. Шток, В.Н. Экстрапирамидные расстройства: рук-во для врачей / В.Н. Шток, О.С. Левин, Н.В. Федорова. – М.: Мед. информ. агентство, 2002. – 235 с.

20. Шток, В.Н. Лечение паркинсонизма / В.Н. Шток, Н.В. Федорова. – М., 1997. – 196 с.

21. Яхно, Н.Н. Современные принципы терапии болезни Паркинсона / Н.Н. Яхно, М.Р. Нодель // Рус. мед. журн. – 2000. – Т. 8, № 10. – С. 418–425.

22.  Antonini,  A.  Movement  disorders:  towards  new  therapies  in  Parkinson’s  disease  /  A.Antonini // Lancet Neurol. – 2012. – Vol. 11, N 1. – P. 7–8.

23. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease / H. Braak [et al.] //Neurobiol. Aging. – 2003. – Vol. 24. – P. 197–211.

24.  Desplats,  P.  Inclusion  formation  and  neuronal  cell  death  through  neuron-to-neuron transmission of alpha-synuclein / P. Desplats, H.J. Lee // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2009. – Vol. 106. – P. 13010–13015.

25. Parkinson’s disease. The treatment options / P. Lewitt, W. Oertel (eds). – London: Мartin Dunitz Ltd, 1999. – 260 p.

26. Morley, J.F. Current understanding and management of Parkinson disease: five new things / J.F. Morley, H.I. Hurtig // Neurology. – 2010. – Vol. 75. – S. 9–15.

Медицинские новости. – 2012. – №10. – С. 35-39.

Комментировать

Нажмите для комментария

Мы на Facebook