Боль в спине: патогенетическое обоснование лечения

Широков В.А.

Среди болезней позвоночника дегенеративные заболевания встречаются значительно чаще, чем новообразования, инфекционные и (или) воспалительные заболевания. При этом большее значение в развитии спондилогенных заболеваний придается патологии межпозвонковых дисков, и меньшее – патологии межпозвонковых суставов.

Дегенеративные изменения позвонков и межпозвонковых дисков известны с древнейших времен. Инволютивные и травматические признаки повреждения позвоночного столба были обнаружены в найденных останках скелетов древних людей. Несмотря на то, что заболевания межпозвонковых дисков и соответствующая им боль в руках, шее, пояснице и нижних конечностях сегодня весьма распространены и зачастую квалифицируются как «болезни цивилизации», «неинфекционная эпидемия ХХ и ХХI вв.», оказывается, что теми же заболеваниями страдали наши далекие предки.

Бытующее мнение о том, что остеохондроз – «наказание за прямохождение», обусловленное противоречием между «эволюционно-прогрессивной антигравитационной задачей человеческого позвоночного сегмента и неизбежностью механических перегрузок» [Попелянский Я.Ю., 1991], представляется весьма дискуссионным, поскольку дегенеративные изменения межпозвонкового диска сопутствуют старению не только человека, но и братьев наших меньших – четвероногих.

Первое подробное описание межпозвонкового диска принадлежит Андреасу Везалию (1543). Спустя 3 века в своей монографии Х. Люшка (1858) дает название «остеохондроз» дегенерации межпозвонкового диска. В XX в. эта же дефиниция «ostheochondrosis intercorporalis», обозначающая разрыхление диска, была использована немецким морфологом Х.Г. Шморлем в монографии «Здоровый и больной позвоночник»1. К сожалению, патоморфолог Х.Г. Шморль, опубликовавший результаты своих систематических исследований позвоночника в 1928 г., не был связан с клиницистами, лечившими пациентов с болями в пояснице и ишиасом [1].

В учебниках по нервным болезням конца ХIХ – начала ХХ вв. боль в поясничной области и нижней конечности объяснялась воспалительным заболеванием седалищного нерва (ишиас), которое включало в себя поражения различных тканей поясничной и седалищной области. В этиологическом отношении выделялся первичный ишиас, основными причинами которого являлись инфекции и интоксикации, и вторичный ишиас (параишиас), обусловленный механическим раздражением или «переходом процесса с соседних тканей».

Несмотря на то, что Ж.-М. Шарко выявил связь ишиаса с патологией поясничного отдела позвоночника, решающее установление факта, что дефектные межпозвонковые диски способны вызвать компрессию конского хвоста и седалищного нерва, было впервые достигнуто десятилетиями позднее Краузе и Оппенгеймом (1909). Наконец, основополагающий труд по заболеваниям межпозвонковых дисков был выпущен в 1934 г. Микстером и Барром, которые подробно описали возникновение ишиаса при грыже поясничного диска и на примере 58 пациентов продемонстрировали эффективность хирургического лечения.

Эпоха изучения остеохондроза позвоночника в нашей стране, несомненно, связана с именем крупного отечественного невролога Я.Ю. Попелянского, который в начале 1960-х гг., основываясь на работах немецких морфологов Х. Люшка и Х.Г. Шморля, дал этому термину расширительное толкование и распространил его на весь класс дегенеративных поражений позвоночника. Данный диагноз объединил рентгеноморфологические и клинические проявления. Термин «вертеброгенный» возник как альтернатива ошибочному, на взгляд Я.Ю. Попелянского, мнению о значении воспалительного поражения корешков. Именно ирритативные и компрессионные болевые механизмы сменили представления об инфекционных и токсических механизмах поражений.

С легкой руки проф. Я.Ю. Попелянского проблемой боли в спине активно занялись все невропатологи огромной страны, а диагноз «остеохондроз» прочно укоренился в клинической практике. Следует отметить, что частота радикулопатий в структуре спондилогенных болевых синдромов, сопровождающихся неврологическим дефицитом, достаточно незначительна – 4–6%. Другие 2% составляют опасные заболевания, обозначаемые «красными флажками», которые являются уделом онкологов, специалистов гнойной хирургии, ортопедов. По-видимому, из-за инерционных причин организационного характера до настоящего времени многообразием болевых синдромов спины и конечностей (при отсутствии неврологических проявлений) занимаются неврологи, а не врачи общей практики, ревматологи, терапевты. В большей степени по этой причине количество неврологов в Свердловской области с населением 4,6 млн жителей сопоставимо с численностью коллег в Великобритании с населением 64 млн. Следует отметить, что для терапевтов и врачей общей практики утверждены отраслевые методические рекомендации, регламентирующие последовательность диагностических и лечебных мероприятий при обобщающем диагнозе «боль в нижней части спины»; по аналогии с «low back pain» у англоязычных специалистов.

Введение в действие на территории России МКБ Х пересмотра 1996 г. заставило врачей переосмыслить не подходы к диагностике, а понять терминологический смысл директивного документа и начинать работать по стандартным подходам. Стало очевидным, что и МКБ, и стандарты оказания медицинской помощи – это документы для отчетности специалистов, имеющих к этому отношение, – организаторов здравоохранения, статистиков, экономистов и др. Если неврологи, занимающиеся проблемами других направлений – эпилепсией, головной болью, экстрапирамидной патологией, в своей работе используют специальные классификации, то у отечественных специалистов по проблеме боли в позвоночнике таких классификаций нет. Следует напомнить, что в 1981 г. в нашей стране была принята классификация болезней периферической нервной системы, в которую был включен остеохондроз позвоночника и систематизированы его клинические проявления. В данной классификации термин «остеохондроз» применим не только к дегенерации диска, но и ко всему спектру дегенеративных заболеваний позвоночника. В международной классификации X пересмотра болезни периферической нервной системы и костно-мышечной системы, к которым относятся дегенеративные заболевания позвоночника, включены в различные рубрики как самостоятельные и различные классы заболеваний. Поэтому один и тот же диагноз, но поставленный ревматологом, врачом общей практики, с одной стороны, и неврологом, с другой, могут оказаться в различных рубриках. Это является одной из причин отсутствия в нашей стране данных по распространенности и заболеваемости, а также структуре болевых синдромов в спине.

Так, например, в МКБ дегенеративные заболевания позвоночника помещены в класс «болезни костно-мышечной системы и соединительной ткани (М00–М99)», куда включены дорсопатии (М40–М54); болезни мягких тканей (М60–М79); остеопатии и хондропатии (М80–М94); другие нарушения мышечной системы и соединительной ткани (М95–М99). Под термином «дорсопатия» подразумеваются болевые синдромы в области туловища и конечностей невисцеральной этиологии, связанные с дегенеративными заболеваниями позвоночника. Таким образом, термин «дорсопатия», в соответствии с МКБ-10, заменяет до сих пор применяющийся в нашей стране термин «остеохондроз позвоночника», проявляющийся рефлекторными болевыми синдромами (люмбалгия, цервикалгия, люмбоишиалгия, цервикобрахиалгия).

К настоящему времени накоплен огромный клинический материал, доказывающий, что дегенеративные изменения коррелируют с возрастом, а не с клиническими проявлениями. В средней возрастной группе клинические проявления встречаются чаще, в пожилом возрасте их распространенность уменьшается при нарастании частоты патоморфологических изменений. Нельзя объяснить остеохондрозом и рецидивирующее течение заболевания с чередованием обострений и ремиссий. Поэтому остеохондроз без конкретного определения пораженной структуры может не иметь никакого отношения к клинике, но отдельные его элементы (остеофиты, артрозные изменения дугоотростчатых суставов, унковертебральный неоартроз и др.) могут быть значимыми в патогенезе заболевания.

Полученные данные при других дегенеративных изменениях – спондилозе, спондилоартрозе, заболеваниях межпозвонкового диска, также могут быть случайной рентгенологической находкой и не проявляться клинически. Объединяет эти заболевания часто наблюдаемое несоответствие между рентгенологически выявленным анатомическим нарушением и клинической симптоматикой. Cтруктурные и функциональные нарушения позвоночного двигательного сегмента не всегда возникают одновременно, и морфологические дегенеративные изменения вызывают развитие клинических симптомов не у всех пациентов. Принципиальное отличие врачебной тактики в данном случае заключается в том, что случайно выявленные дегенеративные изменения позвоночника не требуют лечения. Появление симптоматики определяется, главным образом, временем, в течение которого развивается структурная деформация двигательного сегмента.

Естественное течение дегенеративных изменений в позвоночно-двигательном сегменте, в т. ч. в межпозвонковом диске, заключается в неуклонном их прогрессировании, начиная примерно с возраста 20 лет и продолжаясь до 50–60 лет. К этому времени дегенерация диска почти достигает финальной стадии, поэтому выявленные на обычных рентгенограммах изменения в виде снижения высоты диска и формирования остеофитов (остеохондроз, спондилез) являются естественными спутниками старения и не считаются патологическими. Дегенеративные изменения межпозвонковых дисков обнаруживаются и в ходе аутопсии как норма, особенно в нижних шейных и нижних поясничных сегментах. Boden и соавт. (1990) обнаружили на МРТ-снимках бессимптомные протрузии дисков у 20% здоровых людей в возрасте до 60 лет и у 36% – после 60. Таким образом, о заболевании, связанном с дегенеративными изменениями, уместно говорить лишь при наличии функциональных нарушений или болевых проявлений.

Морфологические аномалии вызывают развитие симптомов не у всех пациентов. На самом деле разнообразные деформации – например, сколиоз и юношеский кифоз, часто протекают бессимптомно. Внезапное травмирование нервного корешка вследствие повреждения или пролапса диска сопровождается весьма выраженной симптоматикой. Однако если нерв натягивается постепенно, как это бывает при идиопатическом сколиозе или спондилолистезе, организм в состоянии адаптироваться так, что никаких неврологических симптомов не возникает.

Спондилез и остеохондроз часто фигурируют в списке диагнозов в клинических и рентгенологических отчетах, но следует помнить, что ни одно из этих состояний не является болезнью, а представляет собой возрастные изменения, как седые волосы и морщинистая кожа [1]. Старение – физиологический процесс, затрагивающий все ткани организма. Необычной особенностью процесса старения, когда он касается межпозвонковых дисков человека, является то, что его эффекты проявляются раньше, чем где-либо еще. Это объясняется ухудшением питания ткани диска и большими механическими нагрузками на него.

Патогенетическое обоснование лечения спондилогенных болевых синдромов

Когда мы предполагаем компрессионный механизм, следует вспомнить о классических работах Haraets о перерезке корешков, при которой развивается анестезия и парез, но нет боли. Американскими нейрохирургами проведено исследование, при котором во время операции удаления грыжи тонкая шелковая нить была пропущена вокруг рукава твердой мозговой оболочки, в котором находится спинномозговой корешок. Концы нити были выведены наружу и закреплены на коже. В послеоперационном периоде при потягивании за концы нитей осуществлялось сдавление корешков на руке, не сдавленных грыжей. Эта процедура не вызывала ощущения боли, пациент испытывал только парестезию в зоне соответствующего дерматома. Однако если нитями сдавливался корешок, который находился в состоянии воспаления и до операции не подвергался воздействию грыжи диска, то у больного появлялась корешковая боль. Полученные данные могут служить патогенетическим обоснованием для проведения противовоспалительной терапии при корешковой симптоматике.

Болевой синдром в данном случае носит ноцицептивный характер и обусловлен тем, что в патологический процесс вовлекаются одновременно оболочки нерва, твердая мозговая оболочка, венозное сплетение и другие ноцицептивные структуры.

Раздражение корешка также может развиваться и без механического воздействия грыжи диска, а в результате попадания в эпидуральное пространство химических медиаторов и воспалительных цитокинов, образующихся вследствие микроповреждений дегенеративно измененного диска. Это ведет к развитию ирритативного болевого синдрома без признаков грыжи диска [Peng et al., 2007].

Однако наиболее частой причиной болей в спине является не компрессия корешка, а повреждения мышц, связок, суставов, межпозвонкового диска, что и объединяется в настоящее время термином «неспецифический болевой синдром». В клинической практике в большинстве случаев проблематично установить точный источник болевой импульсации. Каждая из этих структур отвечает на повреждение единственным в своем роде способом реагирования на травму – выбросом биохимически и иммунологически активных медиаторов, стимулирующих чувствительные рецепторы. Это, в свою очередь, запускает сложные механизмы формирования ощущения боли.

При сгибательно-разгибательных движениях позвоночника, сопровождающихся ротацией и (или) подъемом тяжести, возникает компрессия (повреждение) фиброзного кольца на стороне сгибания и натяжение на противоположной стороне. Таким образом, возникшее асептическое воспаление и отек диска вследствие микроповреждений коллагеновых структур могут быть источником ноцицептивной боли без раздражения или компрессии спинномозгового корешка.

Кроме межпозвонкового диска источником боли являются дугоотростчатые (фасеточные) суставы, синовиальная капсула которых богато иннервируется. В современной литературе эта патология имеет различные дефиниции: фасеточный синдром, фасеточный болевой синдром, артроз межпозвонковых суставов, спондилоартроз. Принципиальным положением является то, что уменьшение высоты и объема диска всегда приводит к повышению давления и способствует развитию дегенеративных изменений межпозвонковых суставов – спондилоартрозу. Если гипермобильность диска и перенапряжение суставов сохраняются, то развивается спондилоартроз. Такая перегрузка суставов ведет к последовательным изменениям в них: синовиту с накоплением синовиальной жидкости между фасетками, дегенерации суставного хряща, растягиванию капсулы суставов и подвывихам в них. Таким образом, межпозвонковые суставы и связки, подвергаясь чрезмерной или неадекватной нагрузке, становятся источниками болевых ощущений. Кроме этого, взаимодействие изменений в фасеточных суставах и диске ведет к остеофитозу суставных отростков с последующим развитием спинального стеноза.

Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов для лечения спондилогенных болевых синдромов

Поскольку поражение всех структур позвоночно-двигательного сегмента объединяет ноцицептивный механизм болевого синдрома, целесообразно использовать препараты с доказанными анальгетическими и противовоспалительными эффектами. Несомненно, препаратами выбора являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в частности напроксен. Препараты, содержащие напроксен, появились в продаже в 1975 г., а содержащие напроксен натрия, – в 1981 г. За этот 40-летний период успешного клинического применения их эффективность и безопасность хорошо изучены и детально описаны в литературе.

После сообщений о нежелательных и побочных эффектах, связанных с приемом НПВП (препаратов с ингибированием циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1)), стали создаваться препараты, лишенные данных свойств. Мощным толчком для этого послужило открытие циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2). Стали появляться препараты (НПВП 2-го поколения), являющиеся ингибиторами ЦОГ-2. Все появляющиеся на рынке препараты этой группы сравнивались по эффективности и безопасности со «старожилом» НПВП, надежно закрепившимся в клинической практике, – напроксеном. При этом полученные результаты не оправдывали ожиданий. Так, в результате сравнительных исследований были отозваны с рынка рофекоксиб и вальдекоксиб (2004 г.). Администрацией по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (а также в Канаде и Японии) было отказано в регистрации эторикоксибу из-за высоких кардиоваскулярных рисков.

На основании крупномасштабных объединенных исследований больших групп пациентов были получены принципиальные данные, что ни одно лекарство как из группы ингибиторов ЦОГ-1, так и ингибиторов ЦОГ-2 не имеет преимуществ по анальгетическому эффекту [2] .

Качественный состав препаратов Налгезин® и Налгезин® Форте (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 275 мг и 550 мг) точно соответствует составу оригинального препарата напроксена натрия. В исследованиях на волонтерах было показано, что напроксен натрия всасывается быстрее, чем напроксен, что обусловливает более быстрое наступление эффекта [3] . Пиковые концентрации в плазме наблюдаются примерно через 1 ч после приема препарата и держатся в течение 12–15 ч, с чем связано назначение препарата 2 раза в сутки. За исключением этого различия, фармакокинетика натриевой соли и исходной кислоты сопоставима при использовании эквивалентных доз [4].

Наиболее важным известным механизмом действия напроксена является его ингибирование синтеза простагландинов путем обратимого связывания с ЦОГ. Это первый фермент каскада реакций арахидоновой кислоты, который обеспечивает синтез простагландинов. Путем снижения уровня этих широко распространенных во всех органах веществ напроксен уменьшает боль, воспаление, снижает температуру, сократительную способность матки, оказывает влияние на агрегацию тромбоцитов и вазоактивность. Все эти эффекты опосредованы действием простагландинов и родственных соединений – тромбоксанов и простациклина.

Имеются данные, что вышеназванные соединения могут быть тканеселективными, что означает, что в одной части тела они могут оказывать более выраженное ингибирующее действие, чем в другой. Эта вариабельность может отражать различия в ферменте ЦОГ, существующие между разными тканями и проявляющиеся в наличии изоферментов. Возможно, это один из механизмов, объясняющих устойчивость пациентов к терапии каким-либо препаратом, что вызывает необходимость индивидуализированного подбора лекарств, в т. ч. назначения других анальгетиков. При этом прогнозировать, на какое лекарство данный пациент отреагирует лучше, невозможно.

Противовоспалительный эффект напроксена подтвержден успешными результатами лечения ревматоидного артрита (в т. ч. ювенильного), приступов подагры [5], остеоартроза [6] и анкилозирующего спондилоартрита [7, 8].

Так, в 12-недельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании проведена оценка эффективности и безопасности целекоксиба 200 мг 1 р./сут и 400 мг 1 р./сут, напроксена 500 мг 2 р./сут и плацебо у 611 больных с анкилозирующим спондилитом (АС). Целекоксиб 400 мг был таким же эффективным, как и напроксен, однако напроксен был эффективнее целекоксиба 200 мг. В этом 12-недельном исследовании все дозировки сравниваемых препаратов хорошо переносились [7].

В другом двухфазном многоцентровом двойном слепом 52-недельном исследовании в параллельных группах оценивали 2 дозировки эторикоксиба (90 и 120 мг) в сравнении с напроксеном 1000 мг у больных АС. В сравнении с плацебо через 6 нед. у пациентов, получающих 90 или 120 мг эторикоксиба или напроксен, наблюдалась более выраженная положительная динамика по всем первичным конечным точкам. Во всех группах отсутствовали статистически значимые различия в частоте возникновения общих клинических, связанных с приемом препарата, или серьезных нежелательных явлений (НЯ) и случаев прерывания терапии вследствие развития НЯ [8].

Подтверждением противоболевого эффекта явились результаты клинических исследований эффективности препарата для лечения приступов мигрени легкой или средней степени [9, 10], послеоперационной боли [11, 12], болевого синдрома после удаления зуба [13].

В контексте лечения болевого синдрома в нижней части спины, связанного с повреждениями суставно-связочных структур, важное значение имеют успешные результаты лечения пациентов с посттравматической болью (ушибы, вывихи и растяжения).

В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании у 397 пациентов с растяжением связок голеностопного сустава было подтверждено, что лечение напроксеном натрия (500 мг 2 р/сут) в течение 7 дней так же эффективно, как и лечение целекоксибом. При этом обращается внимание, что целью данного исследования было доказательство не меньшей эффективности с-НПВП в сравнении с напроксеном для дальнейшего продвижения препарата.

Напроксен и целекоксиб показали сопоставимую эффективность в уменьшении боли у пациентов с острым тендинитом и/или субакромиальным бурситом плечевого сустава [14]. В этом исследовании пациенты с остро возникшим тендинитом и/или субакромиальным бурситом плечевого сустава были рандомизированы для получения 400 мг целекоксиба с последующим переходом на 200 мг 2 р./сут или напроксена 500 мг 2 р./сут или плацебо 2 р./сут в течение 14 дней. Первичным показателем эффективности было среднее снижение максимальной интенсивности боли в покое, измеренной по 100 мм визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), при сравнении исходного уровня с показателями на 7-й и 14-й дни.

В двойном слепом рандомизированном исследовании у пациентов с хронической неспецифической болью в спине проведен сравнительный анализ эффективности напроксена натрия 550 мг 2 р./сут, дифлунизала 500 мг 2 р./сут и плацебо. Напроксен натрия превосходил плацебо и по показателям ВАШ, и по оценке глобальной боли. Дифлунизал не показал существенных отличий от плацебо. Побочные эффекты были сопоставимы во всех трех группах [15].

Существенным достоинством напроксена и/или напроксена натрия является наименьшее отрицательное воздействие на сердечно-сосудистую систему по сравнению с другими НПВП, особенно в сравнении с более современными ингибиторами ЦОГ-2 [16]. Проведен метаанализ 31 исследования с участием 116 429 пациентов, который охватывал более 115 тыс. пациенто-лет последующего наблюдения. В сравнении с другими НПВП (ибупрофен, диклофенак, целекоксиб, эторикоксиб, рофекоксиб, лумиракоксиб) для напроксена был получен наименьший риск развития инфаркта миокарда – 0,82, сердечно-сосудистой смерти – 0,98, смерти по любой причине – 1,23 а также наименьший риск возникновения инсульта – 1,76. Эторикоксиб (4,07) и диклофенак (3,98) были ассоциированы с самым высоким риском смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [17].

Специалисты FDA установили, что напроксен вызывает наименьший риск развития сердечно-сосудистых заболеваний среди всех НПВП.

Руководитель отдела ревматологии и аналгезии FDA S. Hertz констатировал, что «метаанализ подтвердил повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний на фоне приема неселективных НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2, однако также это исследование показало, что напроксен не повышает вероятность развития этих болезней». Экспертами FDA было рекомендовано отражать на упаковке информацию о безопасности лекарственного средства для пациентов, отнесенных к группе риска по данным заболеваниям.

В этой связи при наличии коморбидных заболеваний сердечно-сосудистой системы целесообразно назначение именно напроксена, который по праву считается на сегодняшний день «золотым стандартом» кардиобезопасности.

В заключение следует напомнить, что общим правилом при приеме всех НПВП и дополнительным методом профилактики осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ является параллельное назначение ингибиторов протонной помпы [2].

Литература

1. Кремер Ю. Заболевания межпозвонковых дисков / Под общей ред. В.А. Широкова; пер. с англ. М.: МЕДпресс-информ, 2013. 472 с.
2. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н. и др. Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике (клинические рекомендации) // Современная ревматология. 2015. № 1. С. 361.
3. Sevelius H., Runkel R., Segre E., Bloomfield S.S. Bioavailability of naproxen sodium and its relationship to clinical analgesic effects // Br. J. Clin. Pharmacol. 1980. Vol. 10(3). P. 259–263.
4. Moyer S. Pharmacokinetics of naproxen sodium // Cephalgia. 1986. Vol. 6 (Suppl. 4). P. 77–80.
5. Zhang W., Doherty M., Bardin T. et al. EU-LAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann. Rheum. Dis. 2006. Vol. 65(10). P. 1312–1324.
6. Levy R., Khokhlov A., Kopenkin S. et al. Efficacy and safety of flavocoxid compared with naproxen in subjects with oste-oarthritis of the knee-a subset analysis // Adv. Ther. 2010. Vol. 27(12). P. 953–962.
7. Barkhuizen A., Steinfeld S., Robbins J. et al. Celecoxib is efficacious and well tolerated in treating signs and symptoms of ankylosing spondylitis // J. Rheumatol. 2006. Vol. 33(9). P. 1805–1812.
8. Van der Heijde D., Baraf H.S., Ramos-Remus C. et al. Evaluation of the efficacy of etoricoxib in ankylosing spondylitis: results of a fifty-two-week, randomized, controlled study // Arthritis Rheum. 2005. Vol. 52(4). P. 1205.
9. Suthisisang C.C., Poolsup N., Suksomboon N. et al. Meta-analysis of the efficacy and safety of naproxen sodium in the acute treat-ment of migraine // Headache. 2010. Vol. 50(5). P. 808–818.
10. Pradalier A., Rancurel G., Dordain G. et al. Acute migraine attack therapy: comparison of naproxen sodium and an ergotamine tartrate compound // Cephalalgia. 1985. Vol. 5(2). P. 107–103.
11. Kulik A., Ruel M., Bourke M.E. et al. Postoperative naproxen after coronary artery bypass surgery: a double-blind randomized controlled trial // Eur. J. Cardio-Thorac. Surg. 2004. Vol. 26(4). P. 694–700.
12. Mason L., Edwards J.E., Moore R.A., McQuay H.J. Single-dose oral naproxen for acute postoperative pain: a quantitative systematic review // BMC Anesthesiol. 2003. Vol. 3(1). P. 1–7.
13. Malmstrom K., Kotey P., Coughlin H., Desjardins P.J. A randomized, double-blind, parallel-group study comparing the analgesic effect of etoricoxib to placebo, naproxen sodium, and acetaminophen with codeine using the dental impaction pain model // Clin. J. Pain. 2004. Vol. 20(3). P.147–155.
14. Petri M., Hufman S.L., Waser G. et al. Celecoxib effectively treats patients with acute shoulder tendinitis/bursitis // J. Rheumatol. 2004. Vol. 31(8). P. 1614–1620.
15. H. BERRY
16. Широков В.А. Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов в лечении болевого синдрома с позиции кардиовкаскулярной безопасности // РМЖ. 2015. № 12. С. 716–719.
17. Trelle S., Reichenbach S., Wandel S. et al. Cardiovascular safety of nonsteroidal antiinflammatory drugs: network meta-analysis // BMJ. 2011. Vol.11. P. 342:c7086. doi: 0.1136/bmj.c7086.