Безопасность статинов: что должен знать практикующий врач

Д.А. Напалков*,Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М.Сеченова 119992, Москва, Б. Пироговская ул., 6

Введение

Количество исследований и публикаций относи­тельно целесообразности применения статинов ог­ромно. В настоящее время ни у кого не вызывает со­мнений тот факт, что эффективность данного класса пре­паратов для первичной и вторичной профилактики сер­дечно-сосудистой событий чрезвычайно высока. Прин­ципиальный вопрос, который решает для себя меди­цинская общественность как в нашей стране, так и за ру­бежом — не столько само назначение статинов тем па­циентам, кому они показаны, сколько выбор их дозы. И в этой связи нельзя не коснуться темы побочных эф­фектов на фоне терапии статинами, поскольку боязнь их возникновения заставляет пациентов отказываться от долгосрочной терапии статинами и снижает при­верженность лечению, а врачей — назначать существенно меньшие дозы препаратов.

Повышение уровня печеночных ферментов

В связи с часто назначающимся биохимическим ис­следованием крови повышение уровня печеночных фер­ментов, регистрирующееся на фоне терапии статинами, возникает достаточно часто. Поэтому, в первую оче­редь, необходимо понимание того факта, что повы­шение уровня трансаминаз далеко не всегда ассо­циировано с нарушением функционирования печени. О реальной гепатотоксичности необходимо говорить в случае, если клиническая картина соответствует зако­ну Хая (его вывел Хайман Циммерман еще в 1970-е годы) [1] и включает в себя позиции, указанные в табл. 1. Оказалось, из каждых 10 пациентов, отвечающих за­кону Хая, у одного развивается острая печеночная не­достаточность, и, наоборот, у каждого 10-го пациента с повышением уровня аланиновой трансаминазы (АлТ) в 5-10 раз выше верхней границы нормы имеются и дру­гие позиции закона Хая.

В то же время следует отметить, что изолированное повышение уровня трансаминаз без общего билирубина не является проявлением так называемого «поражения печени». Более точно о поражении печени свидетель­ствуют отклонения от нормы таких параметров, как уро­вень альбумина плазмы, протромбиновое время и уровень прямого билирубина. Изолированное повы­шение ферментов печени может происходить на фоне целого ряда других заболеваний, которые необходимо исключить у пациента, прежде чем принять реше­ние о медикаментозно-ассоциированном отклонении лабораторных показателей от нормы.

Ключевым изменением в принципах ведения па­циентов на фоне применения статинов является опре­деление уровня печеночных ферментов до начала те­рапии статинами, а далее — лишь по клиническим показаниям в связи с тем, что серьезное поражение печени возникает крайне редко и практически не­предсказуемо по лабораторным анализам. Отмечает­ся также, что статины могут безопасно применяться у па­циентов с неалкогольным стеатогепатозом. При сопут­ствующей терапии вирусных гепатитов противовирус­ными препаратами (интерферон-альфа, пегилированный интерферон-альфа, энтекавир, тенофовир, адефовир, ламивудин и телбивудин) необходимо взвешивать возможность межлекарственных взаимо­действий и назначать статины с особой осторожностью. Допускается назначение статинов у пациентов, пере­несших трансплантацию печени, а также при ауто­иммунном гепатите [2].

Говоря о конкретных препаратах, можно привести в качестве примера крупный ретроспективный анализ 49 клинических исследований с аторвастатином (n=14 236), который показал сопоставимую частоту повышения уровня печеночных ферментов в группах плацебо (0,2%), аторвастатина 10 мг (0,1%) и аторвастатина 80 мг (0,6%), тем самым доказав высокий профиль без­опасности аторвастатина [3].

Миопатии и рабдомиолиз

Миопатии признаются наиболее частым побочным эффектом, возникающим на фоне лечения статинами. Кроме того, в отличие от толерантного восприятия повышения уровня печеночных ферментов у боль­шинства больных миопатии с исходом в острую по­чечную недостаточность, действительно, могут быть серь­езным поводом для беспокойства и у пациентов, и у вра­чей. В этой связи необходимо указать, какие вариан­ты миопатий описаны на фоне лечения статинами (табл. 2) [4].

Из числа указанных статин-индуцированных миопатий наиболее часто встречается миалгия (1-5% в кли­нических исследованиях и 11-29% в наблюдательных когортных исследованиях) [5-10]. Считается, что более низкая частота миопатий в клинических исследованиях связана, во-первых, с отсутствием специализированных опросников для выявления симптомов мышечно­го поражения, а также в связи с жесткими критериями включения и исключения из исследований.

Алгоритм диагностики статин-индуцированной миалгии был разработан в ходе двойного слепого кли­нического исследования STOMP [11]. В исследование были включены 202 пациента, рандомизированные в группы приема аторвастатина 80 мг и плацебо в тече­ние 6 мес, в течение которых дважды в мес с пациен­тами активно устанавливался контакт по телефону и за­давались вопросы об ощущениях в мышцах. В ходе ана­лиза полученных данных была разработана диагно­стическая шкала статин-индуцированной миопатии, ко­торая приведена в табл. 3.

Пациенты, у которых была выявлена непереноси­мость одного из статинов (например, вследствие раз­вития миопатии), могут хорошо переносить другие статины. При наличии непереносимости различных статинов и необходимости снижения дозы в качестве до­полнительных гиполипидемических препаратов может использоваться эзетимиб и (не зарегистрированные в России) секвестранты желчных кислот.

В уже упоминавшемся выше ретроспективном ана­лизе 49 клинических исследований с аторвастатином (n=14 236) был продемонстрирован профиль без­опасности аторвастатина в отношении риска развития рабдомиолиза, сопоставимый с плацебо [3]. Миалгия была зафиксирована в группах аторвастатина 10 мг в 1,4% случаев, в группах аторвастатина 80 мг — в 1,5% случаев, а в группах плацебо — в 0,7% случаев. При этом ни в одной из групп терапии не было отмечено ни од­ного случая рабдомиолиза [3].

Сахарный диабет

Впервые вопрос о возможной провокации клинической манифестации сахарного диабета 2 типа на фоне приема статинов возник после публикации данных исследования JUPITER с розувастатином. В нем было от­мечено незначительное, но статистически значимое по­вышение числа выявленных новых случаев сахарного диабета в группе розувастатина в сравнении с плаце­бо [1 2]. После этого был проведен целый ряд мета-ана­лизов, целью которых было ответить на 2 вопроса: 1) является ли данная ситуация уникальной для молеку­лы розувастатина и 2) перевешивает ли польза от применения статинов потенциальный риск ускорения клинической манифестации сахарного диабета.

В мета-анализ Sattar et al. было включено 13 ис­следований по статинам, в которых в общей сложно­сти у 91140 пациентов в начале исследования отсут­ствовал диагноз «сахарный диабет» [13]. В течение 4-летнего периода наблюдения в группах терапии ста­тинами было зафиксировано 2226 случаев развития са­харного диабета, а в группах плацебо — 2052 [отношение шансов (ОШ) 1,09; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,02-1,17]. Существенных различий между ис­следованиями с различными статинами (аторвастатин, симвастатин, розувастатин, правастатин и ловастатин) выявлено не было. Число пациентов, которые необхо­димо было пролечить для того, чтобы у 1 больного «ин­дуцировался» сахарный диабет, составило 255 человек. В то же время было отмечено, что подобная терапия у такого количества пациентов приводит к профилакти­ке 5,5 сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосу­дистая смерть или нефатальный инфаркт миокарда), поэтому польза от лечения статинами, вне всяких со­мнений, перевешивает риск прогрессирования нару­шений углеводного обмена на фоне подобной терапии.

В ряде других мета-анализов [14-15] были получены аналогичные результаты: при небольшой, но досто­верной тенденции к развитию диабета на фоне прие­ма статинов польза от снижения сердечно-сосудисто­го риска несопоставимо высока.

В то же время ответ на другой вопрос — ухудшает ли прием статинов гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом — оказался следующим: имею­щиеся данные позволяют говорить лишь о недосто­верном ухудшении гликемического контроля не более чем на 0,3%, в связи с чем нельзя говорить о подоб­ном «побочном эффекте» терапии статинами [16].

В настоящее время доказательная база по приме­нению статинов у пациентов с сахарным диабетом су­ществует по симвастатину (исследование 4S и HPS), а также по аторвастатину (исследование CARDS) (табл. 4) [17-20]. С учетом более жестких требований к сни­жению уровня липидных фракций у большинства па­циентов с сахарным диабетом [холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛНП) <1,8 ммоль/л], вы­бор аторвастатина в этой клинической ситуации (ис­следования проводились на оригинальном препарате Липримар, Pfizer) можно считать наиболее предпоч­тительным.

Большинство экспертов сходятся во мнении о том, что перед началом терапии высокими дозами статинов врачи должны предупреждать пациентов о не­обходимости уменьшения модифицируемых факторов риска развития сахарного диабета: борьбы с гиподи­намией, снижении веса и гипогликемической диеты.

Когнитивная дисфункция

В первую очередь, перед началом терапии статинами нет необходимости проводить оценку на предмет вы­явления когнитивной дисфункции у пациентов. Во-вто­рых, терапия статинами не сопровождается риском раз­вития когнитивной дисфункции по данным когортных и рандомизированных исследований. При развитии ког­нитивной дисфункции на фоне терапии статинами необходимо доказать ее наличие и исключить воз­можные факторы ее возникновения: другие лекарст­венные препараты, алкоголь, наличие депрессии, В12-дефицитной анемии, патологии щитовидной железы, ВИЧ-инфекции, опухоли ЦНС, болезни Паркинсона, бо­лезни Альцгеймера и др. И только в том случае, если воз­никновение когнитивной дисфункции происходит на фоне более липофильных препаратов (симвастатин и аторвастатин), то это может быть поводом для замены их на более гидрофильные статины — правастатин или розувастатин [21].

Почечная функция

В одном из крупных мета-анализов, включавшем все ключевые исследования по аторвастатину и розувастатину, сравнивалось влияние проводимой гиполипидемической терапии на состояние функции почек [22]. При сравнении с плацебо терапия аторвастатином и розувастатином приводила к достоверному улучшению по­казателя скорости клубочковой фильтрации (СКФ): на 0,59 для аторвастатина (р=0,01) и на 0,04 для розу­вастатина (р=0,01). В исследованиях, сравнивавших аторвастатин и розувастатин, их влияние на СКФ было сопоставимым (р=0,89), однако влияние аторвастатина на уменьшение протеинурии было достоверно выше, чем таковое у розувастатина (р=0,009). В этой связи представляется целесообразным рассматривать аторвастатин как препарат выбора у пациентов с протеинурией различного генеза, поскольку он обладает боль­шим нефропротективным действием, чем розувастатин. Особенно это представляет значимость в популяции воз­растных пациентов, имеющих сопутствующую патоло­гию, которая способствует прогрессирующему ухуд­шению почечной функции в сочетании с нарастанием протеинурии.

Заключение

Подводя итоги, в которых необходимо коснуться не только безопасности, но и эффективности терапии имеющимися на российском фармацевтическом рын­ке статинами (симвастатин, аторвастатин и розуваста­тин), можно свести их плюсы и минусы в одну приве­денную ниже табл. 5.

Таким образом, если вопрос безопасности терапии статинами является не менее актуальным, чем вопрос ее эффективности, то в данном «балансе сил» пред­почтение целесообразно отдавать терапии аторвастатином, при этом, по возможности, оригинальным пре­паратом (Липримар, Pfizer), на котором было проведено подавляющее большинство клинических иссле­дований и получены соответствующие результаты, от­ражающие его безопасность и эффективность.

Конфликт интересов. Автор заявляет об отсут­ствии потенциального конфликта интересов, требую­щего раскрытия в данной статье.

Литература

1. US Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evalu­ation and Research (CDER) Center for Biologies Evaluation and Research (CBER). Guidance for Indus­try, Drug-Induced Liver Injury: Premarketing Clinical Evaluation 2009. Available at http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guid-ances/UCM174090.pdf. Accessed March 14, 2014.
2. Bays H, Cohen DE, Chalasani N, Harrison SA. An Assessment by the Statin Liver Safety Task Force: 2014 Update. J Clin Lipidology 2014; 8: S47-S57.
3. Newman C, Tsai J, Szarek M, Luo D, Gibson E. Comparative safety of atorvastatin 80 mg versus 10 mg derived from analysis of 49 completed trials in 14,236 patients. Am J Cardiol 2006; 97 (1): 61 -7
4. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson TA, et al. An Assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 Update. J Clin Lipidology 2014; 8: S58-S71.
5. Phillips PS, Haas RH, Bannykh S, et al, Scripps Mercy Clinical Research Center. Statin-associated my­opathy with normal creatine kinase levels. Ann Intern Med 2002; 137: 581-5
6. Phillips PS, Haas RH. Observations from a statin myopathy clinic. Arch Intern Med 2006; 166: 1 232­1233.
7. Bruckert E, Hayem G, Dejager S, et al. Mild to moderate muscular symptoms with high-dosage statin therapy in hyperlipidemic patients—the PRIMO study Cardiovasc Drugs Ther 2005; 1 9: 403-14
8. Buettner C, Davis RB, Leveille SG, et al. Prevalence of musculoskeletal pain and statin use. J Gen Intern Med 2008; 23: 1 182-6.
9. El-Salem K, Ababneh B, Rudnicki S, et al. Prevalence and risk factors of muscle complications second­ary to statins. Muscle Nerve 2011; 44: 877-81.
10. Cohen JD, Brinton EA, Ito MK, Jacobson TA. Understanding Statin Use in America and Gaps in Pa­tient Education (USAGE): an internet-based survey of 10,138 current and former statin users. J Clin Jpidol 2012; 6: 208-1 5.
11. Parker BA, Capizzi JA, Grimaldi AS, et al. Effect of statins on skeletal muscle function. Circulation 2013;127:96-103.
12. Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J, et al. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes a meta-analysis. Diabetes Care 2009; 32: 1924-9.
13. Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analy­sis of randomised statin trials. Lancet 2010; 375: 735-42
14. Waters DD, Ho JE, Boekholdt SM, et al. Cardiovascular event reduction versus new-onset diabetes during atorvastatin therapy: effect of baseline risk factors for diabetes. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 148­52.
15. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen JG, et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin ther­apy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2012; 380: 565-71
16. Maki KC, Ridker PM, Brown WV, et al. An Assessment by the Statin Diabetes Safety Task Force: 2014 Update. J Clin Lipidology 2014; 8: S17-S29.
17. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, et al, CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: 685-96
18. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lower-ng with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7-22.
19. Collins R, Armitage J, Parish S, et al, Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Pro­tection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003; 361: 2005-16.
20. Pyorala K, Pedersen TR, Kjekshus J, et al. Cholesterol lowering with simvastatin improves prognosis of diabetic patients with coronary heart disease. A subgroup analysis of the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Diabetes Care 1997; 20: 61 4-20.
21. Rojas-Fernandez CH, Goldstein LB, Levey AI, et al. An Assessment by the Statin Cognitive Safety Task Force: 2014 Update. J Clin Lipidology 2014; 8: S5-S16.