Безопасность длительного использования селективных МЗ-холинолитиков у больных с синдромом раздраженной кишки

Синдром раздраженного кишечника – общая характеристика. Новые рекомендации по диагностике и лечению синдрома раздраженного кишечника в первичной помощи, выпущенные Национальным институтом здравоохранения и клини­ческого мастерства Великобритании (NICE). Преимущество спазмолитическо­го эффекта Бускопана.

Профессор В.Б. Гриневич, профессор Е.И. Сас, к.м.н. Ю.А. Кравчук, к.м.н. Н.Н. Щербина, к.м.н. О.И. Ефимов, ФГКВОУ ВПО «ВМА им. С. М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург

Синдром раздраженного кишечника (СРК) — одно из наиболее распространенных желудочно-кишечных расстройств, которым страдают 10-15% населения в развитых странах [1, 2]. На всем земном шаре от про­явлений СРК страдают около 1 млрд жителей. СРК — од­но из самых частых заболеваний, с которыми сталки­ваются терапевты и гастроэнтерологи в своей врачеб­ной практике [3]. Кроме того, большая часть больных предпочитают не обращаться к врачу и справляться са­мостоятельно со своими проблемами. Например, в США только от 9 до 23% лиц с симптомами СРК ежегод­но обращаются к врачу; от 38 до 46% посещали врача хотя бы один раз в жизни. Считается, что функциональ­ное расстройство кишечника характеризуется болью или эквивалентным ей дискомфортом, связанным с де­фекацией или изменением стула.

Согласно современным представлениям СРК являет­ся биопсихосоциальным заболеванием, в основе разви­тия которого лежит взаимодействие 2-х основных патоло­гических механизмов: повышенного (в некоторых случаях — негативного) психосоциального воздействия и рецепторно-двигательной дисфункции (нарушения висцераль­ной чувствительности и моторной активности кишечника). Следует отметить, что развитие висцеральной гиперчув­ствительности нужно рассматривать как основу формиро­вания всей функциональной патологии ЖКТ. Еще недавно СРК относили к функциональным заболеваниям, при ко­торых патогенез развития симптомов не может быть объ­яснен органическими причинами. В последние годы уда­лось установить, что в основе висцеральной чувствитель­ности и аллодинии (снижение порога восприятия боли) лежит развитие воспалительной реакции в стенке кишеч­ника больных СРК [3]. В этой связи становится понятно, что наличие только спазмолитического эффекта у препа­ратов, используемых при лечении больных СРК, способно оказывать необходимое позитивное воздействие на дви­гательную дисфункцию, но не влияет на восстановление висцеральной чувствительности. Отсюда закономерно следует вывод, что при сохраненной гиперчувствительно­сти моторные нарушения будут существовать длительное время, а следовательно, необходимо и длительное ис­пользование спазмолитических препаратов. Таким обра­зом, должны использоваться препараты с доказанной эф­фективностью и безопасностью.

Национальный институт здравоохранения и клини­ческого мастерства Великобритании (NICE) выпустил новые рекомендации по диагностике и лечению СРК в первичной помощи. На основании тщательного анализа клинических данных были сделаны выводы о том, «… что спазмолитические средства, такие как Бускопан^®, со­держащий хорошо известную активную субстанцию гиосцина бутилбромида, являются препаратами первой линии в диагностике и управлении общих симптомов у пациентов с СРК. Испытания с использованием Бускопана^® продемонстрировали эффективность в уменьше­нии симптомов боли, связанных с СРК, рекомендуемая продолжительность первичного курса лечения не менее 6-8 нед., базовая терапия — 1-3 мес.» [4].

Следует отметить преимущество спазмолитическо­го эффекта Бускопана^® по сравнению с другими препа­ратами данной группы: препарат оказывает местное спазмолитическое действие, реализуя ганглиоблокирующий и антимускариновый эффекты на уровне меж­мышечного и подслизистого нервных сплетений (рис. 1).

Другими словами, поступая в стенку кишечника пу­тем парацеллюлярного транспорта (путь «е» показан на рисунке 2), Бускопан^® сразу реализует свой спазмоли­тический эффект на уровне ЖКТ. Этот факт объясняет скорость наступления спазмолитического эффекта: при пероральном приеме препарата эффект наступает уже через 15 мин. В условиях спазма и развития местной воспалительной реакции увеличивается проницаемость кишечника. Поэтому будет более правильным говорить о том, что препарат легче проникает в кишечную стенку в зонах спазма, а уже потом о том, что его эффект более выражен в зоне спазма. С другой стороны, низкий уро­вень всасывания в кровь (!) (около 8%) и биодоступно­сти препарата (вторичное, проникновение из крови в ткани) (менее 1%) определяет высокий уровень без­опасность препарата.

Таким образом, после всасывания (8% от принятой дозы) только 1% может распределиться по другим орга­нам и системам. Закономерно, что большая часть пре­парата элиминируется через кишечник (более 90%), эф­фективно «отработав» на уровне ЖКТ, и лишь 2-5% — че­рез почки. Парацеллюлярный транспорт Бускопана^® обеспечивает, с одной стороны, скорость и эффектив­ность наступления эффекта, а с другой стороны — без­опасность при использовании препарата. Так, согласно регулярно подаваемому отчету (Periodic Safety Update Report) с 1992 г. было зафиксировано 194 млн эпизодов приема таблетированного Бускопана, и только в 48 слу­чаях было зафиксированы побочные эффекты антихолинергической природы, т. е. в 0,00000025% случаев [5].

Попытка использовать ненаркотические анальгети­ки (производные пиразолона, пара-аминофенола, индолуксусной кислоты и др.), которые не влияют на тка­невую воспалительную реакцию слизистой оболочки ки­шечника, а следовательно, и не изменяют висцеральной чувствительности, не имела успеха, поскольку оказы­вался только временный обезболивающий эффект. У па­циентов с СРК было выявлено достоверное увеличение NF-kB-зависимой протеолитической активности биоптата слизистой оболочки толстой кишки по сравнению с пациентами группы контроля. Введение ингибитора NF-kB приводило к нормализации протеолитической ак­тивности (рис. 3). Введение супернатантов биопсии ки­шечника от больных СРК вызвало явления гипералгезии (повышенное болевое реагирование) и аллодинии у мы­шей, которые купировались применением ингибиторов сериновых протеаз и NF-kB [6]. С этим связана попытка (имевшая определенный положительный результат) ис­пользовать в лечении больных СРК кетотифен длитель­ными курсами [7, 8]. Однако логичнее было устранить причину данной воспалительной реакции — дисбиоз ки­шечника [9] путем применения как комбинации рифак­симина с пребиотиками, так и только пребиотических препаратов [10, 11].

Однако в основу нормализации дисбиотических на­рушений кишечника должен быть положен принцип ни­велирования моторных и секреторных нарушений ЖКТ. Безусловно, в данном контексте будут представлять ин­терес препараты, обладающие комплексным воздей­ствием на органы ЖКТ. Таким представителем можно считать гиосцина бутилбромид, обладающий помимо вышеописанного спазмолитического эффекта секретолитической активностью. Наличие MAP-киназной актив­ности у М3-холиновых рецепторов обусловило необхо­димость изучения воздействия холинолитических пре­паратов на пролиферативную активность эпителия. Первоначально была выявлена повышенная экспрессия мускариновых М1 и М3 рецепторов на эпителиальных и гладкомышечных клетках дыхательных путей больных ХОБЛ [12, 13]. Активация М3-рецепторов не только приводила к констрикции бронхов, но и оказывала пролиферативное воздействие на эпителий бронхов. Эф­фект был опосредован Gq-белками М3-мускариновых рецепторов, которые активируют фосфатидилинозитол-3-киназу, и ингибирующим фосфорилированием гликогенсинтазы киназы-3. Холинергическая стимуля­ция мускариновых рецепторов усиливала экспрессию генов провоспалительных агентов (интерлейкина (ИЛ) -6, -8, циклооксигеназы (ЦОГ) -1, -2 и урокиназы актива­тора плазминогена) в гладких мышцах и клетках эпите­лия. В дальнейшем удалось установить протеинкиназа С-зависимое увеличение нуклеарного фактора NF-kB, оказывающего пролиферативный эффект. На фоне провоспалительного эффекта стимуляция мускариновых рецепторов приводила к митогенному эффекту, сопро­вождающемуся снижением дифференцировки клеток Закономерным следствием длительной блокады М3-рецепторов было не только достижение спазмолитического эффекта, но и предупреждение ремоделирования бронхиальных путей, противовоспалительный эффект [14].

В случае, когда пациенты наблюдались с постин­фекционной формой СРК, данные изменения рассмат­ривались как остаточные воспалительные изменения. В то же время у группы пациентов в анамнезе отсутство­вала связь с кишечной инфекцией. Для данной катего­рии пациентов были установлены связь психотравмирующих факторов с провоспалительной активностью супернатантов, а также увеличение экспрессии М3-ацетилхолиновых рецепторов [15]. Использование селек­тивных М3-холинолитиков позволяло не только устра­нять болевой синдром за счет спазмолитического эф­фекта, но и добиваться снижения провоспалительной активности, а также гиперчувствительности кишечной стенки [16]. При этом в эксперименте была подтвер­ждена противовоспалительная активность селективных М3-блокаторов, сопоставимая для эпителиальных тка­ней с таковой селективных ингибиторов ЦОГ-2 (рис. 4) [17].

Ниже представлен анализ результатов собственных исследований, в основу которых положено наблюдение за 132 пациентами с СРК, средний возраст которых со­ставил 34,9±4,6 года (32,1±4,1 года — у мужчин, 36,6±3,3 года — у женщин).

Больные были разделены на 2 группы в зависимости от проводимой терапии. Основная группа представлена 98 пациентами, в комплексной терапии которых исполь­зовался гиосцина бутилбромид (Бускопан^®) 60 мг/сут, длительность терапии составила 6 нед. 34 пациента в контрольной группе получали дротаверин в дозировке 120 мг/сут. Все больные проходили стационарное обсле­дование и лечение в клинике 2-й кафедры терапии (усо­вершенствования врачей) Военно-медицинской акаде­мии в г. Санкт-Петербурге. Использование гиосцина бутилбромида у пациентов основной группы позволило в течение 2-х нед. достичь купирования болевого абдоми­нального синдрома и метеоризма (рис. 5, 6).

Следует отметить, что состояние гиперсенситивности у пациентов с СРК сохраняется еще в течение 3-4 нед. после купирования клинической симптоматики. Для дальнейшего исследования зависимости висце­ральной гиперчувствительности от длительности лече­ния пациенты основной группы были разделены по сро­кам лечения на 3 подгруппы: 34 пациента со сроком лечения 2 нед. и по 32 пациента со сроками лечения 4 нед. и 6 нед. По результатам исследования удалось установить, что только к концу 6 нед. у пациентов на фо­не использования гиосцина бутилбромида удалось значительно снизить гиперчувствительность. В клини­ческом эквиваленте это нашло отражение в частоте рецидивирования у пациентов исследуемых групп. Так, у пациентов со сроками лечения 2 нед. частота рецидивирования достигала 32%, со сроками лечения 4 нед. — снижалась до 22%, а при сроках лечения 6 нед. — со­ставляла 15,5% (рис. 7).

Таким образом, использование гиосцина бутилбромида в течение 6 нед. позволило снизить частоту рецидивирования в течение 1 года в 2 раза по сравнению с группой, лечившейся 2 нед.

Вывод. Гиосцина бутилбромид (бускопан) облада­ет физиологическим воздействием на секреторную и моторную функции ЖКТ и способен эффективно устранять их нарушения. Благодаря обнаруженным ра­нее противовоспалительным и пролиферативным эф­фектам селективных М3-холиноблокаторов возможно длительное использование данной группы препаратов с целью восстановления процессов репарации и дифференцировки.

Длительное использование гиосцина бутилбромида в составе комплексной терапии больных СРК не только безопасно, но и прогностически оправданно для данной категории пациентов, поскольку способствует восстановлению висцеральной чувствительности и до­стоверно снижает частоту рецидивирования заболева­ния.

Литература

1. Johanson J.F. Options for patients with irritable bowel syndrome: contrasting traditional and no­vel serotonergic therapies// Neurogastroenterol. Motil. 2004. Р. 701-711.
2. Camilleri M. Mechanisms in IBS: something old, something new, something borrowed // Neurogastroenterol. Motil. 2005. Р. 311-316.
3. Шептулин АА. Особенности диагностики и дифференциальной диагностики при синдроме раздраженного кишечника // Клиницисты о лабораторной диагностике. 2003. № 6. С. 3-7.
4. Leslie A. Samuels Pharmacotherapy Update: Hyoscine Butylbromide in the Treatment of Abdo­minal Spasms Clinical Medicine: Therapeutics. 2009. Р. 647-655.
5. Tytgat G.N. Hyoscine Butylbromide A Review of its Use in the Treatment of Abdominal Cramping and Pain // Drugs. 2007. Vol. 67 (9). Р. 1343-1357.
6. Cenac N., Andrews C.N., Holzhausen M. et al. Role for protease activity in viscera pan in irri­table bowel syndrome // J Clin Invest. 2007. № 117(3). Р. 636-647.
7. Ford A.C., Talley N.J. Advances in pathophysiology, diagnosis and treatment Nat. Rev// Gastroenterol. Hepatol. 2010. № 10. Р. 216-234.
8. DuPontA.W, DuPont H.L. The intestina microbiota and chronic disorders of the gut Nat. Rev// Gastroenterol. Hepatol. 2011. № 10. Р. 214-226.
9. Natalie J. Wood Human gut microbiota can be readily cultured, manipulated and archived// Na­ture Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2011. № 8. Р. 241- 260.
10. Pimentel M. et al. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without consti­pation // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. Р. 22-32.
11. Whelan K. Probiotics and prebiotics in the management of irritable bowel syndrome: a review of recent clinical trials and systematic reviews // Current Opinion in Clinical Nutrition & Metabolic Care. 2011. Vol. 14. Iss. 6. P. 581-587.
12. Kummer W., Lips K. S., Pfeil U. The epithelial cholinergic system of the airways // Histochem Cell Biol. 2008. № 130 (2). Р. 219-234.
13. Wessler I., Krkpatrick C.J. Acetylcholine beyond neurons: the non-neurona cholinergic system in humans // British Journal of Pharmacology. 2008. Vol. 154. №. 8. Р. 1558-1571.
14. Saeed Kolahian, Reinoud Gosens. Cholinergic Regulation of Airway Inflammation and Remo­deling // Journal of Allergy. 2012. Vol. 1. Р. 69-78.
15. Lee K.J., Km Y.B., Kim J.H., Kwon H.C. The alteration of enterochromaffin cell, mast cell, and lamina propria T lymphocyte numbers in irritable bowel syndrome and its relationship with psycho­logical factors // J Gastroenterol Hepatol. 2008. № 11. Р. 1689-1694.
16. Wotta D.R., Wattenberg E.V., Langason R.B., el-Fakahany E.E. M1, M3 and M5 muscarinic re­ceptors stimulate mitogen-activated protein kinase // Pharmacology. 2008. № 4. Р. 175-186.
17. De la Torre E., Davel L. et al. Muscarinic receptors participation in angiogenic response indu­ced by macrophages from mammary adenocarcinoma-bearing mice // Breast Cancer Research.