БЕРЕМЕННОСТЬ И НОВООБРАЗОВАНИЯ

Беременность и рак: взаимовлияние и сочетание. Наиболее частые проявления рака при беременности и их характеристика.

Медведь В.И., д.м.н., профессор, ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины»

Беременность и рак. На уровне бытового восприятия эти понятия несовместимы. Как жизнь и смерть. Или канун жизни и канун смерти. На самом деле, сегодня это совсем не так

Развивающийся эмбрион и в последующем плод имеет весьма значительное сходство с опухолью в том смысле, что для него характерны интенсивное деление клеток и быстрый рост. Принципиальное отличие в том, что у эмбриона и плода – это запрограммированные процессы, закономерно замедляющиеся со временем. Однако клетки и ткани зародыша будущего человека очень чувствительны к воздействию тех лекарств, которые избирательно токсичны для быстроделящихся клеток, и значительно менее опасны для неделящихся. Именно поэтому противоопухолевые химиотерапевтические препараты одновременно являются тератогенными и фетотоксичными. То же можно сказать и о веществах, которые дестабилизируют клеточные или лизосомальные мембраны, и об ионизирующем излучении…

Когда, вопреки обычной человеческой справедливости, беременность и рак все-таки сочетаются, т.е. молодая женщина в период радостного ожидания счастья заболевает злокачественной патологией (или, что значительно точнее, ее обнаруживают), возникают несколько сложно решаемых и очень практически важных вопросов. Вот они:

•  как повлияет беременность на течение опухоли и прогноз заболевания?
•  следует прервать беременность или пролонгировать ее до срока жизнеспособности плода?
•  целесообразно ли досрочно родоразрешить больную или можно выждать спонтанного начала родов?
•  каким способом родоразрешать?
•  начинать необходимое лечение, в том числе хирургическое, во время беременности или отсрочить его на послеродовой период?
•  как повлияет необходимое лечение, особенно его химиотерапевтический и лучевой компоненты, на состояние будущего ребенка?

Если беременность наступает у женщины, ранее болевшей раком и лечившейся с помощью химио-и лучевой терапии, возникают иные, но тоже сложные вопросы:

• повышает ли беременность риск рецидива (обострения) болезни?

• повлияет ли и как повлияет ранее (возможно, недавно) проведенная терапия на течение беременности и состояние будущего ребенка?
• требует ли отмены или коррекции назначенное в связи с перенесенной болезнью постоянное лечение?
•   можно ли кормить грудью?

Однозначных ответов на все эти вопросы нет и, объективно говоря, не может быть, хотя бы потому, что варианты сочетаний беременности и злокачественных процессов чрезвычайно многообразны. Важное значение имеет, в каком сроке беременности развилось или выявлено заболевание, каков его характер и стадия, предполагаемый темп прогрессирования, какое требуется лечение и многие другие факторы. В случаях, когда женщина ранее болела и лечилась, важно, сколько времени прошло после окончания терапии, сколько ей было лет на момент лечения и каков был состав терапии, что она принимает постоянно, которая по счету настоящая беременность и многое другое.

Авторы далеки от мысли, что эта статья даст ключ к решению всех вышеперечисленных вопросов, но надеются, что изложенные в ней данные в какой-то степени помогут врачам в сложных клинических ситуациях принять правильное решение. При этом мы будем исходить из того, что материнство – это обязательное условие гармоничности и целостности личности женщины, что беременность – свята, но если решение, взаимоприемлемое для интересов матери и плода, невозможно, то приоритет имеют интересы женщины.

Сочетание беременности и рака встречается относительно редко – примерно 0,2–1:1000. Официальной статистики по распространенности и заболеваемости всеми формами злокачественных новообразований беременных в Украине нет. По нашим данным, за пятилетний период (2004– 2008) удельный вес опухолевых процессов в структуре причин материнской смертности от экстрагенитальной патологии в стране составляет 19,1 %, причем ежегодное число случаев имеет тенденцию к росту.

Современная полихимиотерапия в большинстве случаев не приводит к бесплодию, а также существенному росту частоты самопроизвольных абортов или рождения маловесных детей [1]. Средний вес новорожденных от женщин, ранее лечившихся по поводу рака, также не отличается. Нарушение фертильности прямо зависит от длительности введения и общей дозы цитостатиков, а также возраста женщины на момент химиотерапии [2]. Кроме того, определенное значение имеет состав используемой цитостатической терапии. В наблюдении E.Dann и соавт. [3] только у одной из 13 пациенток (возраст от 19 до 40 лет), лечившихся циклофосфамидом, доксорубицином и винкристином по поводу неходжкинских лимфом, через 70 месяцев по окончании полихимиотерапии обнаружена дисфункция яичников, 8 пациенток за этот период родили 12 детей.

Проводившаяся до беременности цитостатическая терапия не повышает риск врожденных пороков развития. Несмотря на то, что большинство противоопухолевых препаратов обладают мутагенностью и цитотоксичностью, нет доказательств увеличения частоты хромосомных или генных нарушений у детей, рожденных лечившимися женщинами. По крайней мере, клинически явных проявлений таких нарушений не наблюдалось. Очень интересные данные получены при анализе 2300 беременностей, наступивших от мужчин, ранее получавших противоопухолевую терапию: соотношение числа родившихся мальчиков и девочек изменилось в пользу последних и стало 1:1,03 против 1,24:1,0 в контроле [4].

Существующие на сегодняшний день данные свидетельствуют об отсутствии существенного влияния лучевой и радиоизотопной терапии на способность к зачатию как женщин, так и мужчин в случаях, когда мишенью для облучения не были половые железы [5]. Лучевая терапия также существенно не влияет на течение и исходы беременности, наступившей через два года и более [1]. Однако показано повышение вероятности рождения детей с массой менее 2500 г, если ранее женщине проводили облучение области таза [6]. В многоцентровом исследовании, охватившем более 6 тыс. детей, чьи родители в детстве получали лучевую терапию, показано отсутствие повышения частоты хромосомных аномалий [7].

Во время беременности наиболее часто развиваются/выявляются злокачественные заболевания системы крови и кроветворения (лейкозы, лимфогранулематоз и неходжкинские лимфомы), меланома, рак молочной железы, шейки матки, яичников, щитовидной железы и толстого кишечника, а также опухоли мозга. Сообщения о них немногочисленны, а число наблюдений в каждом из них редко превышает десяток. И тем не менее, некоторые обобщения могут быть сделаны.

Нет доказательств того, что беременность существенно ускоряет рост гормононезависимых опухолей или ухудшает прогноз. Метастазирование рака в плаценту или ткани плода – исключительная редкость. Если злокачественное новообразование выявлено в І триместре, беременность целесообразно прервать. Проявление тератогенного действия противоопухолевых химиотерапевтических средств и радиотерапии в І триместре беременности весьма реально, в более поздние сроки – маловероятно. Документированный риск возникновения врожденных пороков развития при проведении химиотерапии в І триместре не превышает 50 % (во многих наблюдениях – значительно ниже), риск самопроизвольного аборта – менее 25 %. При проведении полихимиотерапии во ІІ и ІІІ триместрах нередко развивается задержка внутриутробного роста, как правило не достигающая значительной степени, и/или преходящее угнетение костномозгового кроветворения– фетальная анемия, лейкопения, тромбоцитопения. Однако в большинстве случаев плод переносит химиотерапию матери после 12 недель без существенных и стойких повреждений – такова степень природной защиты и автономность еще не родившегося человека! Не установлено нарушение умственного развития таких детей в дальнейшем. И тем не менее, число наблюдений столь невелико, а врачи настолько научены пережитыми в прошлом лекарственнообусловленными эмбрионально-фетальными катастрофами (достаточно напомнить талидомидную трагедию начала 60-х годов ХХ века, открытое в начале 70-х явление трансплацентарного канцерогенеза, описанную позднее тератологию поведенческих реакций и совсем недавние наблюдения нарушений половой дифференцировки мозга), что во многих работах обсуждается целесообразность досрочного родоразрешения, дабы не подвергать плод длительному воздействию потенциально токсичных препаратов.

В пределах статьи невозможно описать все имеющиеся на сегодня сведения по обсуждаемой проблеме. Мы не станем приводить фактические данные о влиянии или отсутствии влияния отдельных химиотерапевтических средств на течение беременности и плод, лишь сошлемся на несколько наиболее серьезных источников [9–28]. Однако остановимся на отдельных заболеваниях, с которыми акушеры-гинекологи вполне могут столкнуться в своей практической работе.

Лимфомы – наиболее частое злокачественное заболевание у беременных. Встречается в 1 случае на 2000–6000 беременностей [29, 30]. Большинство их этих случаев составляет болезнь Ходжкина, существенно реже у беременных бывает неходжкинская лимфома. Беременность не влияет на течение этих заболеваний. Прямое повреждающее действие на плод наблюдается крайне редко, однако описаны случаи передачи болезни Ходжкина от матери ребенку. В подавляющем большинстве случаев дети от матерей с лимфомами рождаются здоровыми и в дальнейшем развиваются нормально. Изредка возможно неблагоприятное влияние болезни на течение беременности, особенно в случаях наличия общеклинических проявлений – повышения температуры тела, ночной потливости, снижения массы тела и др.

Как и при других злокачественных заболеваниях, если лимфому обнаружили в І триместре, беременность рекомендуют прервать. Точно также целесообразно поступить, если беременность наступила на фоне проводимой химио-или лучевой терапии. Прерывание беременности в раннем сроке не оказывает существенного влияния на течение болезни, выживаемость и продолжительность жизни. Во ІІ и ІІІ триместрах оправдано проведение химиотерапии и лучевой терапии на области выше диафрагмы с экранированием брюшной полости.

В качестве химиотерапевтических средств при болезни Ходжкина во время беременности используют винкристин, прокарбазин, мехлорэтамин и преднизолон, при неходжкинской лимфоме – циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон. Состояние плода следует тщательно контролировать (УЗИ, биофизический мониторинг), родоразрешение проводить после созревания сурфактантной системы легких. Роды предпочтительно вести через естественные родовые пути.

Женщины, леченные в прошлом по поводу лимфом, должны предохраняться от беременности в течение 2 лет. Эта рекомендация основана на том, что 85 % рецидивов происходит в течение первых 2 лет после достижения ремиссии. Нет данных о том, что беременность повышает риск рецидива. Прогноз дальнейшего течения болезни Ходжкина и неходжкинской лимфомы мало отличается у заболевших во время беременности от небеременных, у тех, кто беременел и рожал после наступления ремиссии, и у тех, кто не беременел.

Лейкозы встречаются с частотой 1:75000 беременностей. Среди впервые выявленных во время беременности лейкозов подавляющее большинство (более 80 %) – острые, а среди них значительно преобладает острый миелобластный лейкоз. Острый лимфобластный лейкоз, причем обычно в стадии многолетней ремиссии, встречается у беременных, которые заболели и эффективно лечились в детстве.

Хотя убедительных данных за то, что беременность негативно влияет на течение острого лейкоза, нет, риск материнской и перинатальной смерти ввиду тяжести самой болезни при таком сочетании очень высок. Описаны редкие случаи перехода лейкемических клеток к плоду и весьма частые – образования лейкемических инфильтратов в плаценте.

Чем в более раннем сроке развился острый лейкоз, тем неблагоприятнее прогноз исхода данной беременности для матери и плода. Оптимальной тактикой в І триместре является прерывание беременности. В более поздние сроки вопрос о прерывании подлежит коллегиальному обсуждению акушером-гинекологом и онкогематологом с обязательным участием женщины. Лечение не может быть отсрочено (!), т.к. продолжительность жизни при остром миелобластном лейкозе без терапии – 2–2,5 месяца. Терапия должна быть агрессивной и преследует цель добиться ремиссии болезни. Даже в случаях позднего (т.е. в третьем триместре) начала острого лейкоза больная часто умирает. Женщина может погибнуть во время родов от маточного кровотечения, но чаще – в послеродовом периоде от инфекционных осложнений, кровотечений различной локализации или полиорганной недостаточности. Ни прерывание беременности в позднем сроке, ни досрочное родоразрешение существенно не влияют на исход. Кесарево сечение считается более опасным методом родоразрешения и должно проводиться только по неотложным акушерским показаниям.

Хронический миелобластный лейкоз протекает менее активно и характеризуется чередованием периодов ремиссии и обострения в форме бластного криза. Больным рекомендуют воздерживаться от беременности. Если хронический лейкоз развивается (впервые выявляется) в первом триместре, беременность целесообразно прервать. В более поздние сроки с учетом состояния больной может быть назначена терапия (бусульфан, циклофосфамид) или отсрочена на послеродовой период. Роды рекомендуется вести через естественные родовые пути.

Не накоплено достаточного числа наблюдений беременности у женщин, которые ранее лечились от лейкоза и у которых заболевание перешло в ремиссию, поэтому нет определенности в вопросе о влиянии беременности на частоту рецидивов. Нередко после полихимиотерапии острого лейкоза женщины теряют фертильность. Мы наблюдали пять женщин, которые в детстве, за 3–9 лет до настоящей беременности были пролечены в связи с острым лейкозом по современным протоколам. Ни в одном случае во время беременности рецидива не было, все родили в срок здоровых детей.

Рак молочной железы (РМЖ) у беременных встречается с частотой 1:3500–10000. Учитывая, что РМЖ – одно из наиболее частых злокачественных новообразований у женщин, а 2–2,5 % больных с впервые установленным диагнозом оказываются беременными [33, 35], проблему «РМЖ и беременность» следует признать очень актуальной. Остроту этой проблеме добавляет то, что у беременных болезнь обычно диагностируется в поздней стадии и что беременность, вероятнее всего, ускоряет рост опухоли.

Диагностика РМЖ при беременности и после родов затруднена. Это связано с тем, что характерные для беременности и лактации изменения молочных желез приводят к повышению частоты и разнообразия ее патологии. Кроме того, беременность обусловливает определенные ограничения диагностических возможностей: в I триместре не рекомендуют проводить маммографию, к тому же точность этого метода при беременности снижается, значительно повышен риск эксцизионной биопсии.

При первом обращении беременной акушер-гинеколог должен выяснить наличие наследственной предрасположенности и внимательно осмотреть молочные железы. Осмотр следует повторять при каждом последующем пренатальном визите. При обнаружении объемного образования показано УЗИ и тонкоигольная аспирационная биопсия. Обязательна консультация онколога-маммолога.

Лечение зависит от стадии болезни и срока беременности. Принципиальный подход к выбору метода лечения таков: больная должна получить необходимую терапию в полном объеме (как вне беременности), причем начало ее не должно откладываться. Прерывание беременности не приводит к повышению выживаемости. Радикальная мастэктомия при беременности переносится нормально. Установлено, что отдаленный прогноз у беременных с РМЖ, в целом, хуже, чем у небеременных [33]. При проведении химиотерапии существенно повышается частота задержки внутриутробного роста плода и недоношенности. Во всех случаях РМЖ, выявленного во время беременности, лактацию не рекомендуют. После успешного лечения РМЖ последующие беременности не повышают риск рецидива, и поэтому не противопоказаны.

Меланома редко встречается у беременных, однако заболеваемость этой опухолью растет. Вопрос о влиянии беременности на течение и прогноз остается спорным, поскольку в различных исследованиях было показано как снижение, так и повышение материнской выживаемости [36, 37]. Определенно можно считать, что при I стадии заболевания беременность не влияет на 5-летнюю выживаемость, причем независимо от того, когда была диагностирована опухоль – до или во время беременности. Риск рецидива меланомы у ранее оперированных женщин не повышается при беременности, однако в течение первых 2 лет после лечения рекомендуется проводить контрацепцию.

Рак щитовидной железы (РЩЖ) по известным причинам особенно актуален в Украине. Число случаев ранее леченного и впервые выявленного РЩЖ у беременных женщин в нашей стране растет. Поскольку в 2007 г. появились рекомендации Международного эндокринологического общества по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности [38], а в них есть специальный раздел по теме настоящей статьи, процитируем его.

Узлы щитовидной железы диаметром более 1 см, выявленные во время беременности, подлежат исследованию с помощью тонкоигольной пункционной биопсии с цитологическим анализом полученного материала. Тонкоигольная биопсия под ультразвуковым контролем имеет преимущества, уменьшая возможность неадекватного забора материала. Когда узлы выявляются в І триместре и являются злокачественными с быстрым ростом, беременность не следует прерывать, а предложить провести хирургическое лечение во втором триместре. Женщин с папиллярным раком или фолликулярной опухолью без проявлений прогрессирования болезни, которые хотят подождать с хирургическим лечением и родить ребенка, можно успокоить тем, что высокодифференцированный РЩЖ характеризуется медленным ростом, и отсрочка операции не несет риска.

Следует назначить левотироксин для достижения угнетения, но не полного, тиреотропного гормона (ТТГ) у женщин с ранее леченным РЩЖ или при подозрении на рак, а также тем, кто хочет отложить хирургическое лечение на послеродовой период. Пациентки более высокого риска получают больше пользы от более значительного угнетения ТТГ по сравнению с женщинами низкого риска. Свободный и общий тироксин в идеале не должны превышать нормальные для беременности показатели. Терапию радиоактивным 131J не следует назначать беременным и кормящим грудью. Более того, следует отложить беременность на срок от 6 до 12 месяцев тем женщинам с РЩЖ, которые получали радиоиодтерапию для стабилизации функции ЩЖ и подтверждения ремиссии.

От себя хотим добавить, что женщины с ранее леченным РЩЖ и впервые выявленным во время беременности (оперированным и не оперированным), могут рожать через естественные родовые пути.

Выше речь шла о папиллярном и фолликулярном РЩЖ. Значительно большую опасность у беременных женщин представляет медуллярный рак, поэтому при его обнаружении или при подозрении на рецидив беременность рекомендуют прервать, даже в позднем сроке (до 22 недель). Проблема не только в высоком риске для женщины, но также и в том, что очень большие концентрации кальцитонина могут приводить к тяжелым электролитно-метаболическим нарушениям, опасным для плода.

Феохромоцитома лишь в 10 % случаев является злокачественной, однако, независимо от характера опухоли, ассоциируется с высокими материнскими потерями во всем мире [38]. Проблема в том, что заболевание чаще диагностируется на аутопсии, хотя имеет достаточно яркие клинические проявления, обусловленные избытком катехоламинов – потливость, головная боль, сердцебиение, тошнота, рвота, нарушение зрения, головокружение, тремор, вплоть до судорог, гипертензия (обычно в виде кризов). Течение беременности характеризуется частыми выкидышами, отслойкой плаценты, геморрагическими осложнениями на глазном дне, плацентарной дисфункцией, задержкой роста плода вплоть до его антенатальной гибели [38, 39].

Клиническая диагностика феохромоцитомы во время беременности затруднена, проявления болезни обычно принимают за преэклампсию. Наличие в моче высокого содержания катехоламинов доказывает наличие катехоламинпродуцирующей опухоли, а ее локализацию (в 10 % случаев бывает вненадпочечниковое расположение) определяют с помощью МРТ, совершенно безопасной при беременности. Если диагноз установлен до наступления ІІІ триместра, то, в зависимости от характера, размера, локализации опухоли и клинической картины, рекомендуют хирургическое лечение или постоянный прием αадреноблокатора (или гибридного α+βадреноблокатора). При позднем сроке беременности адреналэктомию можно выполнить во время кесарева сечения или после вагинальных родов.

Другие опухоли надпочечников, как и опухоли гипофиза обычно носят доброкачественный характер, и проблемы, возникающие во время беременности, в большей степени обусловлены гиперпродукцией соответствующих гормонов (кортизола, пролактина, вазопрессина, соматотропного гормона).

Опухоли головного мозга, также в большинстве случаев доброкачественные по гистологическому строению, часто имеют злокачественное клиническое течение. Они представляют значительную опасность для беременных. Хотя нельзя полагать совершенно доказанным, но считается, что менингиомы, ангиомы и нейрофибромы во время беременности растут быстрее [39, 40]. В случае выявления первичной опухоли мозга (глиома, хориокарцинома, аденома гипофиза больших размеров с нарушением зрения) следует рекомендовать хирургическое лечение в ІІ триместре беременности [31, 33]. Лечение менингиомы, характеризующейся медленным ростом, нередко можно отсрочить до послеродового периода. Во всех случаях диагностики опухолевого образования мозга в раннем сроке беременности следует рекомендовать медикаментозный (предпочтительнее) или хирургический аборт.

Прогноз для плода при опухолях мозга обычно благоприятный.

По показаниям со стороны женщины – при опасности снижения мозговой перфузии, вклинения ствола мозга из-за высокого внутричерепного давления, при наличии синдрома объемного образования мозга – родоразрешение проводят путем планового элективного кесарева сечения [31]. В тех случаях, когда беременность вынашивает женщина, которая ранее была успешно прооперирована по поводу опухоли мозга, роды в большинстве случаев можно вести через естественные родовые пути.

Итак, из изложенного выше ясно, что сочетание беременности и злокачественного новообразования – проблема не только мультидисциплинарная, но и очень многогранная. Неразделимые мать и плод в определенной клинической ситуации становятся субъектами с диаметрально противоположными интересами. Может так случиться, что вмешательство, полезное для матери, объективно вредит плоду, а то, что было бы полезно плоду, недопустимо ввиду болезни матери. И все-таки, авторы полагают, что во многих случаях при квалифицированном врачебном подходе компромисс может быть найден.

Литература

1. Brunt L.M. Phaemochromocytoma in pregnancy//Br. J. Surg.– 2001.– V.88.– P. 488–492.
2. Travers R.L., Sober A.J., Berwick M. et al. Increased thickness of pregnancy-associated melanoma//Br. J. Dermatol.– 1995.– V.132.– P. 876–879.
3. Manual of Obstetrics. 5th edition/Ed. byK. Niswander, A. Evans.– Little, Brown & Co, 1996.– 703 p.
4. Merlob P. Hydroxyurea in pregnant women with polycythemia vera//Beltis. Newsletter.– 2005.– V.13.– P. 45–50.
5. Current Obstetric & Ginecologic Diagnosis a Treatment. 9th edition/Ed. by A. De Cherney,L. Nathan.– McGraw-Hill Co, 2003.– 772 p.
6. Obstetric & Gynecologic Emergencies//Ed. by M. Pearlman, J. Tintinalli, P. Dyne.– Graw-Hill, 2004.– 501 p.
7. Zuazu J., Julia A., Sierra J. et al. Pregnancy outcome in hematologic malignancies//Cancer.– 1991.– V.67.– P. 703–709.
8. Tegay D.H., Tepper R., Willner J.P. 6mercaptopurine teratogenicity//Postgrad. Med. J.– 2002.– V.78.– P. 572.
9. Polifka J.E., Friedman J.M. Teratogen uptake: azathioprine and 6-mercaptopurine//Teratology.– 2002.– V.65.– P. 240–261.
10. Paskulin G.A., Gazzola Zen P.R., Camargo Pinto L.L. et al. Combined chemotherapy and teratogenicity//Birth Defects. Res.– 2005.– V.73.– P. 634–637.
11. Norgard B., Pedersen L., Fonager К. et al. Azathioprine, mercaptopurine and birth out- , come: a population-based cohort study//Aliment. Pharmacol. Ther.– 2003.– V.17.– P. 827–834.
12. Kerr J.R. Neonatal effects of breast cancer chemotherapy administered during pregnancy//Pharmacother.– 2005.– V.25.– P. 438–441.
13. Herold M., Schnohr S., Bittrich H. Efficacy and safety of a combined rituximab chemotherapy during pregnancy.– J. Clin. Oncol.– 2001.– V.19.– P. 3439.
14. Germann N., Goffinet F., GoldwasserF. Anthracyclines during pregnancy: embryo-fetal outcome in 160 patients//Ann. Oncol.– 2004.– V.15.–P. 146–150.
15. Gadducci A., Cosio S., Fanucchi A. et al. Chemotherapy with epirabicin and paclitaxel for breast cancer during pregnancy: case report and review of the literature//Anticancer Res.– 2003.– V.23.–P. 5225–5229.
16. Schaefer Ch., Spielmann H., Vetter K. Arzneiverordnung in Schwangerschaft und Stilzeit. 7th edition.– Munich: Elsevier Gmb H., Urban a. Fischer Verlag, 2006.– 767 s.
17. Briggs G.G., Freeman R.K., Yaffe S.J. Drugs in Pregnancy and Lactation, 7th ed.– Baltimore: Williams & Wilkins, 2005.
18. Nulman I., Laslo D., Fried S. et al. Neurodevelopment of children exposed in utero to I treatment of maternal malignancy//Br. J. Cancer.– 2001.– V.85.– 1611–1618.
19. Green D.M., Whitton J.A., Stovall M. et al. Pregnancy outcome of female survivors of childhood cancer: a report from the childhood cancer survivor study//Am. J. Obstet. Gynecol.– 2002.– V.187.–P. 1070–1080.
20. Stovall M., Donaldson S.S., WeathersR.E. et al. Genetic effects of radiotherapy for childhood cancer: gonadal dose reconstruction//J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.– 2004.– V.60.– P. 542–552.
21. Green D.M., Whitton J.A., Stovall M. et al. Pregnancy outcome of partners of male survivors of childhood cancer survivor study//J. Clin. Oncol.– 2003.– V.21.– P. 716–721.
22. Minton S.E., Munster P.N. Chemotherapy-induced amenorrhea and fertility in women undergoing adjuvant treatment for breast cancer//Cancer Control.– 2002.– V.9.– 466–472.
23. Falconer A.D., Fends P. Pregnancy outcomes following treatment of cancer//J. Obstet. Gynaec.– 2002.– V.22.– P. 43–44.
24. Dann E.J, Epelbaum R, Avizii I. et al. Fertility and ovarian function are preserved in women treated with an intensified regimen of cyclophosphamide, adriamycin, vincristine and prednisone (Mega-CHOP) for non-Hodgkin lymphoma//Hum. Reprod.– 2005.– V.20.– P. 2247–2249.
25. Boice J.D., Tazen E.J., Winther J.F. et al. Genetic effects of radiotherapy for childhood cancer.– Health Physics.– 2003.– V.7.– P. 65–80.
26. Andreadis Ch., Chamlampidou M., Diamantopoulos N. et al. Combined chemotherapy and radiotherapy during conception and two trimesters of gestation in a woman with metastatic breast cancer//Gynecol. Oncol.– 2004.– V.95.– P. 252–255.
27. Cardonick E., Iacobucci A. Use of chemotherapy during human pregnancy//Lancet Oncol.– 2004.– V.5.– P. 283–291.
28. Hensley M.L., Ford J.M. Imatinib treatment: specific issues related to safety, fertility, and pregnancy//Semin. Hematol.– 2003.– V.40.– P. 21–25.
29. Isaacs R.J., Hunter W., Clark K. Tamoxifen as systemic treatment of advanced breast cancer during pregnancy – case report and literature review//Gynecol. Oncol.– 2001.– V.80.– P. 405–408.
30. McElkatton. A review of the reproductive toxicity of methotrexate in human pregnancy//Reprod. Toxicol.– 2000.– V.14.– P. 549.20. Niedermeier D.M., Frei-Lahr D.A., HallP.D. Treatment of acute myeloid leukemia during the second and third trimesters of pregnancy//Pharmacother.– 2005.– V. 25.– P. 1134–1140.
31. Ojeda-Uribe M., Gilliot С., Jung G. et al. Administration of rituximab during the first trimester of pregnancy without consequences for the newborn//J. Perinatol.– 2006.– V.26.– P. 252–255.
32. Peres R.M., Sanseverino M.T.V., Guimaraes J.L.M. et al. Assessment of fetal risk associated with exposure to cancer chemotherapy during pregnancy: a multicenter study//Braz. J. Med. Biol. Res.– 2001.– V.34.– P. 1551–1559.
33. Ring A.E., Smith I.A., Jones A. et al. Chemotherapy for breast cancer during pregnancy: an 18-year experience from five London teaching hospitals//J. Clin. Oncol.– 2005.– V.23.– P. 4192– 4197.
34. Wheeler M., O’Meara P., Stanford M. Fetal methotrexate and misoprostol exposure: the past revisied//Teratology.– 2002.– V.66.– P. 73–76.
35. Jacobs A.J. et al. Management of the pregnant patient with Hodgkin’s disease//Ann. Intern. Med.– 1981.– V.95.– P. 669–675 (zitiert nach www.motherisk.org).
36. Медведь В.І. Гемобластози у вагітних//Перинатологія: посібник для акушерів, неонатологів та сімейних лікарів.– Кіровоград: ПО-ЛІУМ, 2008.– С. 87–90.
37. Driscoll M.S., Grin-Jorgensen G.M., Grant-Kels J.M. Does pregnancy influence the prognosis of malignant melanoma?//J. Am. Acad. Dermatol.– 1993.– V.29.– P. 619–621.
38. .Лікування захворювань щитоподібної залози протягом вагітності та після пологів: керівництво Ендокринологічного товариства 2007//Ліки України.– 2008.– №4.– С. 64–66.
39. Harrington J.L. Adrenal tumors in pregnancy// World J. Surg.– 1999.– V.23.– P. 182–185.
40. Isla A. Brain tumors and pregnancy//Obstet. Gynecol.– 1997.– V.89.– P. 19–24. 2010 г