Астенозооспермия: причины, алгоритм дифференциальной диагностики и методы коррекции. Новые возможности применения ацетил-L-карнитина

Новая систематизация заболеваний, сопровождающихся астенозооспермией. Алгоритм дифференциальной диагностики и тактика ведения мужчин с нарушениями сперматогенеза. Схема обследования пациентов с патоспермией, которая может быть использована специалистами как минимальный стандарт обследования мужчин с данной патологией. Последние данные по эффективности применения карнитина и ацетил-L-карнитина в коррекции мужского бесплодия различной этиологии.

К.м.н., доц. Н.В. Иванов, д.м.н., проф. Н.В. Ворохобина, Отдел эндокринологии репродукции НИИ эндокринологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург

Представлена новая систематизация заболеваний, сопровождающихся астенозооспермией. Предложен алгоритм дифференциальной диагностики и тактика ведения мужчин с нарушениями сперматогенеза. Рассматривается схема обследования пациентов с патоспермией, которая может быть использована специалистами как минимальный стандарт обследования мужчин с данной патологией. Представлены последние данные по эффективности применения карнитина и ацетил-L-карнитина в коррекции мужского бесплодия различной этиологии.

Ключевые слова: мужское бесплолие, астенозооспермия, карнитин, ацетил-L-карнитин.

В настоящее время, по данным Всемирной орга­низации здравоохранения (ВОЗ), в 50% случаев бес­плодия в браке выявляются те или иные заболевания репродуктивной системы у мужчины, сопровождаю­щиеся азооспермией, олигозооспермией, астенозооспермией или их комбинацией. В 10—20% случаев это патология эндокринной сферы или генетические нарушения, приводящие к аномалиям развития и функционирования половой системы мужчины. В структуре причин азооспермии или олигозооспермии ведущее место принадлежит гипогонадизму и гиперпролактинемии. Однако в 70—80% случаев об­ращений бесплодных мужчин за помощью в анализе эякулята выявляется изолированная астенозооспермия или астенотератозооспермия. При этом коли­чество сперматозоидов в анализе спермы колеблется в пределах нормативных показателей, рекомендован­ных ВОЗ. Таким образом, большинство авторов отме­чают, что астенотератозооспермия как синдромальный диагноз, требующий дифференциальной диагно­стики, является весьма актуальной проблемой совре­менной андрологии, а поиск методов коррекции — основной целью научных изысканий многих исследо­вателей. К сожалению, этот поиск не всегда венчается удачей. Однако не все так пессимистично…

Астенозооспермия (как и тератозооспермия) — это не нозологическая единица, не болезнь и не диа­гноз, это заключение врача-лаборанта, выполнив­шего анализ эякулята и выявившего снижение под­вижности сперматозоидов ниже критических пока­зателей, а для тератозооспермии — увеличенное ко­личество аномальных форм сперматозоидов, уста­новленных ВОЗ в 2010 г. [11]. Следовательно, астенозооспермия — это симптом. Возникает законо­мерный вопрос: симптом чего? В настоящее время выясняется, что причин снижения активности спер­матозоидов огромное количество. Авторам не пред­ставляется возможным перечислить их все, тем более что в ряде случаев наш дифференциально-диагно­стический поиск приходит в тупик. Врач в таких слу­чаях ограничивается весьма непонятным для паци­ента диагнозом: идиопатическая астенозооспермия. Однако подвести некий итог многолетней собствен­ной работе и результатам наблюдений специалистов ВОЗ можно. Мы предприняли попытку суммировать основные причины снижения активности спермиев (т.е. классифицировать заболевания, сопровождаю­щиеся астенозооспермией).

Классификация заболеваний (состояний), сопровождающихся изолирвоанной астенозооспермией

— Курение, марихуана, наркотические средства, алкоголь

— Злоупотребление горячими ваннами и сауной

— Ношение чрезмерно тесного нижнего белья

— Ретенция яичек

— Тяжелые и некомпенсированные соматиче­ские заболевания

— Прием лекарственных средств

— Инфекции, передаваемые половым путем, — ИППП (хламидии, уреаплазмы и др.) и хронические воспалительные заболевания урогенитального тракта

— Антиспермальные антитела

— Ожирение

— Гиперпролактинемия

— Варикоцеле

Заболевания, сопровождающиеся врожденными аномалиями строения сперматозоидов (редкие причины)

— Первичная цилиарная дискинезия

— Картагенера синдром

— «9 + 0» синдром

— Дисплазия волокнистой оболочки хвостовой части сперматозоида

— Мутации митохондриальной ДНК

— Идиопатическая астенозооспермия

В качестве комментариев к вышеприведенному тексту следует сказать следующее.   Вопрос о причастности курения к формированию мужского бес­плодия весьма спорный. Во всяком случае не указы­вается, курение чего (кальян, сигары или сигареты) может снизить активное движение носителей гене­тической информации владельца. Употребление ма­рихуаны и других наркотиков действительно приво­дит к бесплодию за счет изменения баланса андрогенов и эстрогенов (в сторону преобладания вторых). Температурное воздействие (ванны и бани) на гер­минативный эпителий можно считать доказанным фактором. Ношение тесного белья и ретенция яичек по патогенетическим механизмам повреждения сперматозоидов приравнивается к температурному воздействию сауны.

Попытка систематизировать лекарственные средства, влияющие на сперматогенез, обречена на неудачу. По-видимому, надо сделать оговорку, что на сперматозоиды будут влиять все фармакологиче­ские агенты, которые влияют на синтез и метаболизм половых гормонов (включая пролактин). Вывод на­прашивается один: нужно внимательно читать ин­струкцию к лекарству, которое принимает пациент, пришедший на прием. Следует заметить, что серьез­ные фармакологические препараты, например блокаторы стероидогенеза и цитостатики, чаще вызыва­ют олигоастенотератозооспермию или даже азоо­спермию.

Фармакологические препараты, оказывающие негативное влияние непосредственно на сперматогенез или оплодотворяющую способность сперматозоидов (по W. Schill, 2006 [8] с изменениями)

1. Фармакологические препараты, подавляющие сперматогенез

1.1. Цитостатики

1.2.   Гормональные препараты или лекарства, влияющие на метаболизм половых стероидов (андрогены и антиандрогены, эстрогены, прогестагены, глюкокортикостероиды, анаболики, циметидин, спиронолактон, дигоксин, кетоконазол и др.)

1.3. Психотропные препараты

2. Фармакологические препараты, нарушающие оплодотворяющую функцию сперматозоидов

2.1.   Блокаторы медленных кальциевых каналов

2.2.   Противоэпилептические средства

2.3.   Сульфасалазин

2.4.   Антибиотики

2.5.   Амантадин и колхицин

3. Фармакологические препараты, подавляющие транспорт сперматозоидов

3.1.  Антигипертензивные препараты

3.2.  Психотропные препараты

По поводу инфекционной природы астенозооспермии сказано более чем достаточно. Огромное ко­личество монографий, статей, научных докладов сло­жили мнение у авторов статьи о явном «перекосе» в значимости данных факторов в патогенезе наруше­ний функционирования жгутика спермия. Во всяком случае излечение от ИППП не гарантирует избавле­ние от астенизации семени. Ряд авторов (на наш взгляд, очень оправданно) высказываются в пользу того, что отрицательное воздействие на семя оказыва­ет не сколько сам инфекционный агент, сколько тя­желая многоступенчатая антибактериальная терапия.

Появление антиспермальных антител одно из са­мых малоизученных состояний андрологической практики. В настоящее время нет однозначного от­вета на вопрос: почему возникает патологическая разрушительная иммунная реакция на собственные клетки. Единственное что мы имеем, так это высоко­эффективную диагностическую процедуру, позволя­ющую выявить антитела. MAR-тест и ImmunoBead-тест как методы, обладающие высокой чувствитель­ностью и специфичностью, позволяют уверенно ди­агностировать данное состояние. В коррекции им­мунного бесплодия эффективным оказалось только ЭКО с процедурой ИКСИ.

Наблюдение на протяжении 10 лет данной группы больных позволило нам разработать протокол обсле­дования мужчин с изолированной астенозооспермией и алгоритм дифференциальной диагностики астенозооспермии (см. ниже). Приведенные данные не претендуют на полноту охвата проблемы, но предпо­лагают доработку и совершенствование в дальней­шем, с учетом приобретаемой клинической практики авторов и появления новых научных данных.

Протокол обследования мужчин с астенозооспермией

Анамнез

1. Употребление лекарственных средств (см. ин­струкцию к применению каждого лекарственного средства), в том числе длительная антибактериаль­ная терапия ИППП.
2. Употребление наркотических средств (в том числе марихуаны).
3. Наследственная отягощенность (выявление у отца и братьев бесплодия или применения ВРТ).
4. Наличие в анамнезе воспалительных заболева­ний урогенитального тракта.
5. Частое посещение саун и прием горячих ванн.

Объективный осмотр

6. Измерение роста и массы тела, окружности та­лии и расчет индекса массы тела.
7. Пальпация молочных желез.
8. Осмотр оволосения андрогензависимых зон.
9. Оценка пропорций скелета (евнухоидные про­порции, сниженный рост).
10. Исследование органов мошонки (пальпация и оценка объема яичек, выявление опухолей яичек, наличие семявыносящего протока и исследование состояния придатков яичек).
11. Выявление признаков варикоцеле, проба Вальсальвы.
12. Исследование паховых региональных лимфа­тических узлов.
13. Оценка размеров и аномалий развития на­ружных половых органов, в том числе пениса (нали­чие гипоспадии, крипторхизма).

Инструментальная диагностика

4. УЗИ тестикул и органов мошонки, семенного канатика (вне зависимости от наличия или отсут­ствия пальпируемых образований в яичках).
5. УЗИ + допплеровское исследование вен мо­шонки на предмет варикоцеле.
6. УЗИ трансректальным датчиком предстательной железы и семенных пузырьков.

Лабораторная диагностика

7. Клинический анализ крови.
8. Биохимический анализ крови (АлТ, АсТ, би­лирубин, креатинин, мочевина, общий белок, альбу­мин), расчет скорости клубочковой фильтрации.
9. Анализ эякулята (биохимическое исследование эякулята, микроскопическое исследование спермы, оценка лейкоцитспермии, кинезиграмма сперматозо­идов, морфограмма сперматозоидов по ВОЗ, 2010).
10. MAR-тест или ImmunoBead-тест с целью вы­явления антител к сперматозоидам в эякуляте (по ВОЗ, 2010).
11. Гормональное обследование (общий тесто­стерон, ФСГ, эстрадиол, пролактин).
12. ПЦР мазка из ладьевидной ямки с целью вы­явления ИППП.
13. Посев эякулята на питательную среду с целью выявления патогенной флоры и определение чув­ствительности микробов к антибактериальным пре­паратам.

Лабораторная цитогенетическая и молекулярно-генетическая диагностика

4. Молекулярно-генетическое исследование на предмет выявления мутаций гена первичной цилиарной дискинезии.

Протокол обследования пациентов с заболева­ниями репродуктивной системы будет не раскрыт, если не привести логическую схему последователь­ности нашей интеллектуальной работы по выявле­нию причины (а следовательно, и методов коррек­ции) астенозооспермии у конкретного больного (см. рисунок).

На первое место в дифференциальной диа­гностике выходят состояния, которые можно легко выявить или при сборе анамнеза, или путем объек­тивного осмотра, или используя недорогостоящие лабораторные рутинные процедуры. Так, обследуя больного, необходимо сфокусироваться на опреде­лении признаков варикоцеле, ИППП и иммунного бесплодия (антиспермальных антител). Далее это бу­дет поиск генетических причин поражения сперма­тогенеза и эндокринологических заболеваний, со­провождающихся нарушениями репродуктивной функции. В конечном итоге, если причины патоспермии не выявлены, то возможна постановка диа­гноза «идиопатическая астенозооспермия» или «идиопатическая астенотератозооспермия» с по­следующим назначением на 3 мес неспецифического лечения. В настоящее время нельзя отбросить со сче­тов психосоциальные факторы, приводящие к сни­жению подвижности сперматозоидов и в дальней­шем к бесплодию. В ряде случаев может потребо­ваться вмешательство психолога и психотерапевта. Медико-генетическое консультирование показано всем больным с тяжелыми нарушениями спермато­генеза и особенно с тотальной астенозооспермией. Необходимо провести молекулярно-генетическое исследование на предмет выявления синдрома Картагенера и первичной цилиарной дискинезии. Дан­ные методики доступны, к сожалению, только в больших городах России и научных центрах.

Лечение астенозооспермии

Перед описанием всевозможных методов коррек­ции данного состояния следует отметить несколько неоспоримых фактов. Если врач обнаруживает забо­левание, повлекшее за собой нарушение фертильности мужчины, то первоочередным является лечение данного недуга. Терапевтическое воздействие на гаметогенез должно составлять по продолжительности не менее 3 мес. Ниже представлены основные методы влияния на сперматогенез с учетом последних науч­ных данных. Необходимо сразу оговориться, что воз­можности фармакологического стимулирования сперматогенеза (в отличие от оогенеза) существенно ограничены и в большинстве своем зависят от при­чин, вызывающих астенозооспермию.

Лечение астенозооспермии (по W. Schill [8] и S. Oehninger [7] с изменениями)

1. Гонадолиберин: эффективен только при недо­статочной функции гипоталамуса. В настоящее вре­мя не доступен для продажи в России.
2. Гонадотропины: эффективны только при гипопитуитаризме. Применение для коррекции астенозооспермии неоправдано.
3. Андрогены: оказывают отрицательное влия­ние на сперматогенез. Наличие «rebound» эффекта не доказано.
4. Селективные модуляторы рецепторов эстроге­нов: эффективность не доказана при плацебо-контролируемых исследованиях. Возможно использова­ние при гиперэкстрогенемии у мужчин с ожирением (экспериментальные данные).
5. Ингибиторы ароматазы: недостаточно данных. Только результаты экспериментов.
6. Витаминотерапия: эффективность не доказана в плацебо-контролируемых исследованиях.
7. Эмпирическая антибактериальная терапия: в условиях нераспознанного инфекционного агента оказывает отрицательное влияние на подвижность сперматозоидов.
8. Карнитин: эффективность в коррекции астенозооспермии показана в плацебо-контролируемых исследованиях. Недостаточно данных о влиянии на частоту наступления беременности.
9. Ацетил-L-карнитин: то же.
10. Преднизолон и иные глюкокортикостероиды: эффективность в коррекции иммунного беспло­дия (антиспермальных антител) не доказана в плацебо-контролируемых исследованиях.
11. Плазмаферез: то же.
12. Внутриматочная инсеминация спермы мужа: эффективна при легкой форме астенозооспермии (категория сперматозоидов А + В более 10% по ВОЗ, 2010).
13. ЭКО спермой мужа: эффективно при астенозооспермии легкой и средней степени тяжести (кате­гория сперматозоидов А + В более 5% по ВОЗ, 2010).
14. ЭКО + ИКСИ спермы мужа: эффективно при любой астенозооспермии.
15. ЭКО + ИКСИ донорской спермы: показано в случаях тяжелой астенозооспермии (первичная ци­лиарная дискинезия, синдром Картагенера) и неэф­фективности ЭКО + ИКСИ спермы мужа.

Применение карнитина и ацетил-карнитина в коррекции астенозооспермии

При нормальных физиологических условиях L-карнитин присутствует в максимальных концен­трациях в органах и тканях, где необходимо большое количество энергии для поддержания достаточной функции, в том числе и в придатках яичек [3]. До­казано, что потребность в карнитине для взрослого человека составляет от 200 до 500 мг в сутки. Она по­вышается до 20 раз при умственных, физических и эмоциональных нагрузках, а также заболеваниях и стрессах. Основной физиологической функцией L-карнитина и его ацильных производных является перенос остатков жирных кислот из цитоплазмы в матрикс митохондрий через внутреннюю митохондриальную мембрану. Это необходимо для образова­ния энергии, которая тратится на жизнеобеспечение клеток организма. Участвуя в митохондриальном синтезе АТФ, L-карнитин и ацетил-L-карнитин способны защищать эти органеллы от оксидативного стресса путем удаления токсичных ацильных групп. Наличие дополнительной ацильной группы позволяет ацетил-L-карнитину с большей легкостью проникать в митохондрии и, как следствие, более эффективно выполнять свои функции.

Кратко о фармакокинетике и фармакодинамике карнитина. В большинство тканей, включая ткани яичка и придатка, карнитин поступает из кровенос­ного русла в неизмененном виде. В клетку он посту­пает за счет прямого энергозависимого процесса против градиента концентрации. Выводится карнитин из организма преимущественно почками.

В клинической общетерапевтической практике традиционными показаниями к применению карнитина и ацетил-L-картинна являются неврологиче­ские заболевания, такие как начальная деменция (болезнь Альцгеймера), церебрально-сосудистая деменция, периферическая невропатия различной этиологии, первичные и вторичные инволюционные синдромы на фоне сосудистых энцефалопатий. Так­же карнитин активно используется при снижении умственной работоспособности и для улучшения концентрации внимания и памяти. Большой инте­рес к карнитину проявляют и специалисты спортив­ной медицины.

Применение карнитина и ацетил-L-карнитина для коррекции астенозооспермии началось с 70-х годов прошлого века. Проведенные исследования показали улучшение подвижности сперматозоидов у мужчин, получающих терапию карнитином и ацетил-L-карнитином в обычной терапевтической дозировке (для ацетил-L-карнитина это 1000 мг в сутки) [2, 5, 6]. Данные препараты продемонстриро­вали свою эффективность в плацебо-контролируемых исследованиях [1, 4] и рекомендованы ведущими зарубежными и отечественными руководствами [7, 8, 16]. Эффективность данного лечения исследо­вана у мужчин с инфекционной природой бесплодия и может быть реализована в качестве одного из ком­понентов комплексной терапии астенозооспермии [9]. Ряд исследователей [12, 14, 15] отмечали улучше­ние и других показателей эякулята под воздействием данной терапии. Необходимо отметить эффектив­ность карнитина и у пациентов с идиопатической формой патоспермии [10, 13]. Ниже приведены ос­новные области применения карнитина и ацетил-L-карнитина в коррекции мужского бесплодия. Следу­ет также отметить, что в настоящий момент недоста­точно сведений о частоте наступления беременности у партнерш мужчин, получающих данную терапию. Так что исследовательский интерес к карнитину не может иссякнуть, а клинический — должен только возрастать.

Показания к применению карнитина и ацетил-L-карнитина

1. Идиопатическая астенозооспермия
2. Астенозооспермия у мужчин с ожирением
3. Астенозооспермия инфекционного генеза в составе комплексной противомикробной терапии
4. Астенозооспермия у мужчин с варикоцеле (как монотерапия, так и в составе комплексного лечения, включающего оперативные вмешательства)
5. Астенозооспермия от воздействия высоких температур
6. Лекарственная и сопутствующая хроническим соматическим заболеваниям астенозооспермия
7. В качестве подготовки к применению ВРТ.

Литература

1. Costa M., Canale D., Filicori M.D., Iddio S., Lenzi A. L-carnitine in idiopathic asthenozoospermia: a multicenter study. Andrologia 1994; 26: 3: 155—159.
2. Golan R., WeissenbergR., Lewin L.M. Carnitine and acetylcarnitine in motile and immotile human spermatozoa. Int J Androl 1984; 7: 484—494.
3. Jeulin C., Lewin L.M. Role of free L-carnitine and acetyl-L-carnitine in post-gonadal maturation of mammalian spermatozoa. Hum Reprod Update 1996; 2: 2: 87—102.
4. Lenzi A., Sgro P., Salacone P., Paoli D. et al. A placebo-controlled double-blind randomized trial of the use of combined l-carnitine and l-acetylcarnitine treatment in men with asthenozoospermia. Fertil Steril 2005; 84: 1: 264—266.
5. Loumbakis P., Anezinis P., Evangeliou A., Delakas D., Sbyrakis N., Cranidis A. Effect of L-carnitine in patients with asthenospermia. Eur Urol 1996; 30: S2: 255. Abstract 954.
6. Moncada M.L., Vicari E., Cimino C., Calogero A.E., Mongioi A., D’Agata R. Effect of acetylcarnitine treatment in oligoasthenospermic patients. Acta Eur Fertil 1992; 23: 5: 221—224.
7. Oehninger S.C., Kruger T.F. Male Infertility. Diagnosis and Treat­ment. Informa healthcare 2007; 468.
8. Schill W.B., Comhaire F.H., Hargreave T.B. Andrology for the Clinitian. Berlin: Springer-Verlag 2006; 645.
9. Vicari E., Calogero A.E. Effects of treatment with carnitines in in­fertile patients with prostato-vesiculo-epididymis. Hum Reprod 2001; 16: 11: 2338—2342.
10. Vitali G., Parente R., Melotti C. Carnitine supplementation in hu­man idiopathic asthenospermia: clinical results. Drugs Exp Clin Res 1995; 1: 4: 157—159.
11. WHO laboratory manual for the examination and processing of hu­man semen. WHO, 5-edition. WHO Press 2010; 271.
12. Божедомов В.А., Николаева М.А., Теодорович О.В. Нормализа­ция акросомальной реакции сперматозоидов в результате комплексной терапии карнитином, фруктозой и лимонной кислотой. Пробл репрод 2005; 4: 84—87.
13. ВиноградовИ.В., Капто А.А., Афанасьева Л.М. Опыт примене­ния карнитина у больных с идиопатической патоспермией. Пробл репрод 2009; 1: 76—77.
14. Копелевич В.М. Применение ацетил-L-карнитина (карницетин) в клинической практике. М 2010; 28.
15. Светлова Л.Н., Коваль С.П. Опыт применения биологически-активной добавки с L-карнитином у инфертильных мужчин. Андрол и генитал хир 2009; 2: 176—177.
16. Сухих Г. Т., Божедомов В.А. Мужское бесплодие: новейшее ру­ководство для урологов и гинекологов. М 2009; 240.