Артериальная гипертензия и почки: вместе навеки? Можно ли разорвать порочный круг?

Взаимосвязь между почечной недостаточностью и артериальной гипертензией: что на что влияет? Попытки разобраться, какая из патологий является первичной, а какая – следствием другой.

Костюкевич О.И.

Еще на заре возникновения учения об артериальной гипертензии (АГ) была установлена тесная связь ее с почечной патологией. Сам Р. Брайт связывал АГ и почки «навеки вместе»;. Сегодня открыто множество механизмов формирования и закрепления АГ, которые в той или иной степени «завязаны» на почках, и в то же время остается масса вопросов и противоречий.

Несмотря на все современные возможности, далеко шагнувшие вперед высокие технологии, великое множество исследований, посвященных АГ, мы не можем однозначно сказать, каковы же истинные причины формирования АГ, какие механизмы в том или ином случае являются ведущими и почему, при прочих равных условиях, у одних пациентов формируется стойкая АГ, а у других нет? Причем эти вопросы актуальны не только для эссенциальной гипертензии, но даже для вторичной АГ с вроде бы установленной причиной. Особенно много споров ведется вокруг ренальных механизмов АГ.

Неразрешенные противоречия побуждают нас как клиницистов вдумчиво относиться к каждому конкретному пациенту, бережно «расплетая» клубок причин­но–следственных отношений АГ и почечной патологии. Вечный философский вопрос «что первично, курица или яйцо?» в случае ренальной гипертензии приобретает особую актуальность.

Совершим небольшой экскурс в физиологию, чтобы увидеть, насколько важную роль играет почка в контроле и поддержании АД. Вот некоторые факты.

1. Через почки, небольшой парный орган, масса которого всего 120–300 г, проходит 20–25% МОС! Такого мощного кровотока нет ни в каком другом органе.
2. Для адекватной работы почке необходим определенный уровень АД, поскольку СКФ напрямую зависит от уровня давления в приносящей артериоле.
3. Именно в почке секретируется важнейший гормон ренин, через который реализует свое прессорное действие РААС.
4. Кроме того, в интерстиции мозгового вещества почки вырабатываются ПГ Е2 и ПГ I2, являющиеся вазодилататорами.

Таким образом, через почку реализуются важнейшие прессорные и депрессорные механизмы регуляции АД. Естественно, что сбой этих механизмов в результате почечных заболеваний и, как следствие других патологических состояний приведет к формированию АГ.

Физиологи выделяют два основных механизма контроля АД, несомненно, взаимодействующих друг с другом.

1. Кратковременная регуляция АД, осуществляющаяся преимущественно за счет барорецепторного механизма и активации симпатоадреналовой системы (САС). Сбой в системе краткосрочной регуляции может привести, например, к так называемой лабильной АГ, когда нет стойкого повышения АД и поражения органов–мишеней.
2. Долговременная регуляция АД. Барорецептор­ный рефлекс, хотя и успешно противодействующий временным отклонениям АД, не может долговременно регулировать АД по той причине, что частота импульсации барорецепторов адаптируется к длительно существующим изменениям уровня АД.

К длительной регуляции АД, а, следовательно, к становлению постоянной АГ, могут быть причастны только длительно существующие системы, которых на сегодняшний день существует две:

1) РААС;

2) натрий–объем–зависимая система.

Что интересно, оба этих механизма ориентированы на почки. РААС. Из интраренальных механизмов активации РААС наиболее значимыми являются два: 1) прямые борорецепторные влияния от афферентных артериол, когда снижение давления в них стимулирует секрецию ренина; 2) хеморецепторные – от maculae densae, чувствительные к натрию. Снижение концентрации последнего также увеличивает секрецию ренина.

Из внепочечных механизмов активации РААС рассматривается стимуляция синтеза ренина через b–адренорецепторы (при активации САС).

Ренин превращает поступающий из печени ангиотензиноген в ангиотензин I, который сам по себе инертен. Последний под воздействием конвертирующего фермента (АПФ), находящегося преимущественно на эндотелии сосудов, превращается в ангиотензин II (АТ II) – главный эффектор РААС, мощный вазопрессор, который непосредственно воздействует на системные артериолы и резко увеличивает периферическое сопротивление. Опосредованно через корковое вещество надпочечников ангиотензин II приводит к повышению уровня альдостерона, задержке натрия в организме и повышению объема внеклеточной жидкости. Перифе­рический спазм, гипернатриемия и гиперволемия и вызывают АГ. Свое действие АТ II реализует через АТ–рецепторы. На сегодняшний день известно несколько типов рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3 и др. Прессорный эффект АТ II реализуется посредством взаимодействия с АТ1–рецепторами, а стимуляция АТ2 и АТ3–рецепторов приводит к депрессорному эффекту.

Распутывая все хитросплетения взаимоотношений почек и АГ, можно выделить две принципиально отличных ситуации.

А) Имеет место исходная патология почек, которая со временем, привела к формированию стойкой АГ.

Б) Исходно существовала АГ, а поражение почек рассматривается в рамках гипертонической нефропатии.

Вопрос о том, что явилось отправной точкой заболевания, всегда остро встает перед клиницистами, однако найти на него ответ далеко не всегда представляется возможным, поскольку поражение почечной паренхимы и АГ усугубляют друг друга, формируя порочный круг, а давность патологического процесса не дает возможности определить, что первично.

Справедливости ради надо заметить, что тактика ведения пациентов в том и другом случае не всегда будет принципиально различаться, что объясняется единством патогенетических механизмов первичной и вторичной АГ. Однако в случае, когда мы можем выявить и устранить почечную причину АГ, например, при некоторых формах реноваскулярной гипертензии (РВГ), возможна даже нормализация АД.

Итак, сначала, рассмотрим вариант вторичной ренальной АГ.

Все ренальные гипертензии делятся на три основные группы [1].

1. Паренхиматозные (ренопаренхимные) гипертензии, которые возникают в результате одно– или двустороннего поражения почечной паренхимы, в основном диффузного характера.
2. Реноваскулярные гипертензии, связанные с поражением (сужением) почечных сосудов различного генеза.
3. Смешанные гипертензии, связанные как с поражением самой почечной ткани, так и с нарушением проходимости сосудов почек (нефроптоз, опухоли и кисты почек, сочетание врожденных аномалий почек и их сосудов и др.).

Паренхиматозная АГ. Развивается вследствие заболеваний, вовлекающих в процесс почечную паренхиму, особенно почечные клубочки и внутрипочечные сосуды.

Основные заболевания почек, приводящие к АГ:

1. хронический гломерулонефрит;
2. хронический пиелонефрит;
3. диабетическая нефропатия;
4. туберкулез почек;
5. опухоли почек;
6. врожденные аномалии (гипоплазия, удвоение, дистопия почек, гидронефроз и др.);
7. амилоидоз;
8. поликистоз;
9. вторичное поражения почек при других заболеваниях (системных заболеваниях соединительной ткани, васкулиты).

При одностороннем хроническом пиелонефрите АГ наблюдается у 35% больных, при двустороннем – у 43%.

В патогенезе данного состояния выделяют все те же два основных механизма: объем–натрий–зависимый и активация РААС. Кроме того, важное значение имеет истощение депрессорных систем почек.

Снижение массы действующих нефронов в результате поражения паренхимы почек приводит к задержке натрия и воды в организме за счет снижения фильтрации натрия и усиления его реабсорбции. Это ведет к гипергидратации, гиперволемии, повышению сердечного выброса и в конечном итоге развитию АГ.

Поражение внутри почечных сосудов вследствие склеротических изменений паренхимы или отека интерстициальной ткани вследствие воспалительного процесса (иммунного или инфекционного) может послужить пусковым моментом к активации РААС.

Вместе с тем при развитии нефросклероза и поражении интерстиция снижается активность таких депрессорных систем, как простагландины (ПГ), калликре­ин–кининовая система и эндотелийрелаксирующий фактор – оксид азота (NО). Синтез ПГ почти полностью осуществляется в мозговом слое почек. Формирование нефросклероза в исходе любого заболевания почек, подавит систему ПГ еще до наступления азотемии. В этом случае даже нормальная концентрация ренина станет избыточной, и это приведет к усугублению АГ. В случае нефросклероза частота АГ достигает 98% случаев!

Клинические проявления паренхиматозной формы ренальной гипертензии неспецифичны и практически идентичны таковым при эссенциальной АГ. Важно определить связь АГ и почечных заболеваний. Появление повышенного АД вслед за перенесенным воспалительным процессом почек или гломерулонефритом должно рассматриваться как проявление нефрогенной гипертензии. При хроническом пиелонефрите гипертензия развивается обычно в молодом возрасте. В начале заболевания она поддается систематической терапии, но по мере прогрессирования болезни становится стойкой и резистентной к терапии.

Для паренхиматозной гипертензии, как и для вазоренальной, характерны высокие цифры диастолического давления.

Диагностика основана на определении этиологической связи почечного заболевания и имеющейся АГ. Учитывая довольно частое латентное течение и гломеруло–, и пиелонефритов, большую важность приобретает выявление таких «микросимптомов», как никтурия, ночная потливость, «зябкость в пояснице», жажда (особенно ночью). Часто требуемся многократное повторения анализов мочи, поскольку имеющиеся изменения могут быть нестойкими. Необходимо помнить, что один из самый «популярных» методов подтверждения диагноза, УЗИ почек – обладает далеко не 100%–ной чувствительностью и выявляет только грубые изменения. Поэтому при подозрении на ренальный характер АГ в план обследования пациента включают сцинтиграфию почек, внутривенную урографию, а при необходимости КТ и МРТ почек.

Основания для подозрения ренопаренхиматозной АГ следующие:

1. молодой (15–35 лет) возраст возникновения АГ;
2. высокий уровень АГ, «злокачественная гипертензия» (в 25% случаев);
3. резистентность к комбинированной гипотензивной терапии;
4. наличие в анамнезе гломерулонефрита, пиелонефрита (особенно в детстве!);
5. преимущественное повышение диастолического АД;
6. отягощенная наследственность по вторичным формам АГ.

Реноваскулярная гипертензия (РВГ). РВГ – одна из самых частых форм вторичной АГ. По данным Kes­ter R. (1981), она встречается в 5–10% случаев АГ.

Причины РВГ:

1. атеросклероз почечной артерии 30–83% [2];
2. фиброзно–мышечная дисплазия почечных артерий – 10%;
3. неспецифический аортоартериит (болезнь Такаясу);
4. эмболии и тромбозы почечных артерий;
5. другие причины (врожденные стенозы ПА, гипоплазии сосудов почек и т.д.).

Патогенез реноваскулярной гипертензии: снижение перфузии почки приводит к высвобождению ренина из миоэпителиальных клеток (ЮГА) афферентной артериолы. Активация ЮГА происходит двумя путями: 1) снижение АД в постстенотическом сегменте почечной артерии приводит к выделению ренина; 2) редуцированный кровоток в почке вызывает снижение фильтрации натрия и приводит к его задержке, что также активирует ЮГА, запуская весь каскад РААС.

Принципиально различны ситуации с одно– и двусторонним поражением почечных артерий. В случае двустороннего стеноза обе почки находятся в режиме гипотензии. При одностороннем стенозе ситуация изменяется и одна из почек находится в режиме гипертензии. Почечный кровоток резко увеличен, что вызывает переход почки на усиленный режим работы. Это приводит сначала к гипертрофии почки (масса увеличивается на 10–20%), но когда компенсаторные возможности истощаются, прогрессирует нефросклероз и развивается атрофия почечной паренхимы (первичное сморщивание).

Этим объясняется и разница в эффективности оперативного вмешательства при одно– и двустороннем стенозе почечной артерии. Если на фоне «нового» режима работы почки снижается уровень АД, то уже данная функционально перестроенная почка явится тем органом, который станет причиной АГ, поддерживая гипертензию даже в тех случаях, когда первоначальный источник гипертензии удален или реваскуляризирован. При двустороннем стенозе почечных артерий поэтапная их ликвидация приводит, как правило, к положительному эффекту операции [3].

Диагностика РГВ. При первичном осмотре больного необходимо измерить АД на руках и ногах, что позволит исключить коарктационный синдром, а также в горизонтальном и вертикальном положении. Если в ортостатическом положении АД увеличивается, то можно думать о нефроптозе. Необходимы аускультация поверхностно расположенных артерий – сонных, подключичных и бедренных, – а также пальпация всех доступных артерий – височных, сонных, подмышечных, бедренных, артерий стоп. Выслушивание шума в проекции почечных артерий и брюшной аорты производится в эпигастрии, в латеральных отделах эпигастрия, а также на 2 см выше пупка и на ладонь – от срединной линии живота.

Лабораторная диагностика: целесообразна оценка результатов анализов мочи (глюкоза, белок, осадок, лейкоциты, эритроциты) и анализов крови (глюкоза, гемоглобин, эритроциты, креатинин, мочевина, электролиты, холестерин, триглицериды, тироксин). Также проводится определение активности ренина плазмы (АРП; тест с иАПФ). Следует считать, что при состоянии «две почки – один стеноз» чаще можно ожидать гиперренинемию, «две почки – два стеноза» – норморенинемию, а «одна почка – один стеноз» – гипоренинемию.

Инструментальная диагностика включает следующие обследования:

1. внутривенная функциональная урография:

– обнаруживается уменьшение продольных размеров почки на стороне пораженного сосуда на 1,5–2 см;

– задержка появления рентгеноконтрастного вещества в почке уменьшенного размера;

2. реносцинтиграфия: – характерна задержка попадания изотопа в пораженную почку и снижение скорости выделения из нее;
3. внутривенная ангиография является «золотым стандартом» диагностики РВГ: подтверждает стеноз и определяет его степень;
4. УЗИ и дуплексное доплеровское исследование.
5. спиральная томогрофическая ангиография (КТА).
6. магнитно–резонансная ангиография.

Основания для подозрения реноваскулярной АГ:

1. развитие стабильной АГ в молодом возрасте;
2. стабилизация и рефрактерность к лечению гипертензии у лиц старше 40 лет с другими признаками атеросклероза, у которых заболевание ранее протекало доброкачественно;
3. АГ, резистентная к двум или более препаратам;
4. ускоренно прогрессирующая или злокачественная гипертензия;
5. выявление систолического шума в мезогастрии справа или слева от пупка;
6. наличие разных проявлений атеросклероза, курение;
7. рецидивирующий отек легких при сохранной фракции выброса ЛЖ;
8. различия в размерах почек, превышающие 1,5 см.

Подтверждением ренального происхождения АГ будет снижение АД на фоне эффективной терапии почечного заболевания. Однако такой эффект прослеживается не всегда. Формирование нефросклероза не позволяет избавиться от АГ, даже в случае успешной коррекции основной ее причины. Повреждение самой почки вследствие АГ еще больше усугубляет картину болезни, формируя порочный круг.

Поражение почек при АГ

Очевидно пагубное влияние АГ на почки. Стойкая АГ приводит к развитию синдрома гиперфильтрации. С од­ной стороны, это компенсаторный механизм, но с другой, он приводит к повышенной нагрузке на клубочки. При длительном повышении гидростатического давления в капиллярах клубочков развиваются не только функциональные, но и морфологические изменения: поражение эпителия и субэпителиальной области, повышение содержания мезангиального матрикса, с развитием в дальнейшем нефросклероза [4]. Струк­турные изменения в клубочках и артериолах приводят к нарушению клубочкового фильтра и канальцевой реабсорбции, что способствует усиленному пассажу альбумина из плазмы крови [5]. На ранней стадии патологического процесса в почках МАУ обратима, однако ее уровень более 200 мг/сут. свидетельствует о необратимом повреждении гломерулярной мембраны почек.
Под влиянием АГ в клубочках идут процессы сморщивания и утолщения стенок капилляров, может наблюдаться пролиферация мезангия. Все это усугубляется спровоцированной АГ протеинурией.

Клиническими признаками повреждения почек при АГ являются:

1. нарастающая микроальбуминурия;
2. рост концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови.

Измерение уровня сывороточного креатинина, а также расчет скорости клубочковой фильтрации или клиренса креатинина необходимо проводить всем больным с АГ с завидной регулярностью. Микроальбу­ми­нурия может определяться с помощью тест–полоски, что значительно облегчает процедуру контроля за протеинурией и может быть также рекомендовано всем пациентам. Таким образом, ни один вариант АГ, будь то первичная (эссенциальная) или вторичная форма, не протекает без вовлечения почечных механизмов. Активация РААС как один из важнейших механизмов «становления» АГ позволяет выработать патогенетически оправданный путь терапии – путь блокады РААС.

С появлением препаратов, направленных именно на блокаду РААС, появилась возможность не только стабилизировать АД, но и защитить саму почку.

Лечение ренальной гипертензии

Лечение пациентов с ренальной гипертензией необходимо одномоментно проводить в двух направлениях:

1. терапия основного заболевания, приведшего к АГ;
2. гипотензивная терапия, направленная на нормализацию АД и защиту органов–мишеней.

К сожалению, устранить причину АГ удается не всег-да, да и в случае успешной терапии нормализация АД происходит далеко не у всех пациентов. Это объясняется функциональной перестройкой почек, подчас необратимой, и прогрессирующим нефросклерозом. Отсюда возникает осознанная необходимость раннего, своевременного выявления и грамотной терапии заболеваний почек. Хороший прогноз имеют пациенты с некоторыми формами реноваскулярной гипертензии, поддающимися оперативной коррекции, но только в случае отсутствия нефросклероза. В терминальной стадии почечной недостаточности для снижения АД могут потребоваться гемодиализ и/или трансплантация почки.

Что касается медикаментозной гипотензивной терапии, то здесь прослеживаются более отчетливые перспективы. С появлением новых препаратов, направленных на основные звенья патогенеза ренальной гипертензии, резистентных к терапии и «злокачественных» форм АГ стало на порядок меньше.

В случае ренальной гипертензии важно осознанно подходить к выбору препаратов, предпочитая те, которые влияют на основные звенья патогенеза АГ и при этом положительно влияют на функцию почки.

При ренальных гипертензиях в качестве антигипертензивных могут применяться следующие группы препаратов: антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), β–адреноблокаторы, петлевые диуретики.

Учитывая важнейшую роль РААС в становлении и стабилизации АГ, большое значение имеют препараты, направленные именно на подавление активности РААС. К ним относятся иАПФ и БРА. Блокаторы АТ1–ангиотензиновых рецепторов – группа препаратов, позволяющих осуществить принципиально новый подход к уменьшению избыточной активности РААС. Хорошо известны основные недостатки иАПФ: развитие толерантности и довольно высокая частота побочных эффектов. иАПФ, действуя на фермент АПФ, блокируют образование АТII из АТI, однако существует альтернативный путь образования AТII в тканях без участия АПФ. Со временем этот механизм становится лидирующим, и практикующий врач сталкивается с феноменом «ускользания» гипотензивного эффекта иАПФ. БРА–работают на другом уровне – уровне взаимодействия АТII c АТ1–рецепторами. Известно, что все прессорные эффекты АТII опосредуются именно через эти рецепторы, поэтому феномена «ускользания» в данном случае не наблюдается. Кроме того, за счет большей специфичности и селективности действия они не вызывают характерных для ингибиторов АПФ побочных эффектов (кашель – 5–25% больных, ангионевротический отек у 3–5% пациентов). В свете ренальной гипертензии огромное значение имеют специфические почечные осложнения терапии иАПФ: резкое падение СКФ, сопровождающееся повышением уровня креатинина сыворотки, гиперкалиемия. В сравнении с иАПФ, применение БРА сопровождается менее выраженным повышением уровня креатинина. Показаны высокая эффективность и безопасность БРА при реноваскулярной АГ. В нефрологии важными достоинствами БРА являются сохранение постоянной концентрации и равномерное антигипертензивное действие при однократном приеме, отсутствие привыкания, преимущественно печеночный путь выведения [6–9].

Ряд препаратов из данной группы обладают самостоятельной фармакологической активностью (валсартан, ирбесартан), другие приобретают активность только после ряда превращений в печени, образуя метаболиты (лозартан, тазосартан). Существует прямой и косвенные механизмы действия блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

Прямой механизм проявляется ослаблением эффектов AТII за счет блокады АТ1–рецепторов: происходит уменьшение артериальной вазоконстрикции, снижение гидравлического давления в почечных клубочках. Уменьшается секреция альдостерона, аргинин–вазопрессина, эндотелина–1 и норадреналина, обладающих сосудосуживающим и антинатрийуретическим действием. При длительном применении препаратов ослабевают пролиферативные эффекты в отношении кардиомиоцитов, гладкомышечных клеток сосудистой стенки, фибробластов, мезангиальных клеток.

Косвенные механизмы действия БРА связаны с дополнительной стимуляцией рецепторов АТ2 АТII, в условиях блокады АТ1–рецепторов, которая ведет к повышенной концентрации АТII, способствуя таким образом вазодилатациии, натрийурезу, антипролиферативному действию (в том числе торможению гипертрофии кардиомиоцитов, пролиферации фибробластов), регенерации тканей нейронов. Стимуляция АТ2–рецепторов в почечных клубочках приводит к увеличению эффективного почечного плазмотока. Таким образом, стимуляция АТ2–рецепторов обусловливает ренопротективное действие БРА. Выявлено значение БРА для замедления прогрессирования и предотвращения диабетической нефропатии у больных АГ и сахарным диабетом 2–го типа. Происходит снижение МАУ и нормализация экскреции белка.

Таким образом, именно сартаны занимают лидирующую позицию среди всех классов антигипертензивных препаратов. Среди них можно выделить валсартан как самый назначаемый БРА. Доказана способность валсартана вызывать обратное развитие ГЛЖ и гипертрофии гладкой мускулатуры сосудистой стенки, уменьшать внутриклубочковую гипертензию и протеинурию, ослаблять развитие фиброзных изменений в сердце и почках.

В настоящее время на российском рынке широко используется препарат Вальсакор (фармацевтическая компания «КРКА»), полностью биоэквивалентный оригинальному препарату. Важно, что Вальсакор обладает не только доказанной высокой эффективностью, но и оптимальным соотношением цена–качество, и поэтому имеет реальные перспективы применения у пациентов как с собственно ренальной гипертензией, так и при эссенциальной АГ. Вальсакор, как и большинство БРА, обладает хорошей переносимостью. Частота побочных эффектов при его применении такая же, как при использовании плацебо.

Рекомендуемая начальная доза при АГ составляет 80 мг. Максимальная суточная доза – 320 мг/сут. Назначается Вальсакор однократно в сутки. Таким образом, титрования дозы препарата не требуется, что, несомненно, повышает приверженность пациентов к терапии данным лекарственным средством.

Антигипертензивный эффект развивается в течение 2 нед. и достигает своего максимума через 4 нед. Пациентам с нарушенной функцией почек и печени небилиарного происхождения и без холестаза не требуется изменения доз препарата.

Основными противопоказаниями к назначению БРА являются беременность и индивидуальная непереносимость компонентов препаратов.

Лечение РВГ

Целью лечения реноваскулярной болезни является смягчение или излечение АГ и замедление прогрессирования в направлении ишемической нефропатии, возникающей при атеросклеротическом стенозе почечной артерии.

В 80% случаев могут быть успешными ЧТПА или стентирование. Пациентам с высокой и плохо контролируемой АГ, если при этом уменьшены размеры почки и значительно снижены ее функции, более показана нефрэктомия. При атеросклерозе почечных артерий применяется баллонная ангиопластика со стентированием сосуда (в случае ограниченного поражения на коротком участке) или хирургическая коррекция – когда поражение распространяется от брюшной аорты на устье почечной артерии. При фиброзно–мышечной дисплазии хорошие результаты дает баллонная ангиопластика и другие эндоваскулярные методы лечения.
Подводя итог, хочется отметить, что, несмотря на сложность взаимоотношений почки и гипертензии, современная медицина располагает эффективными методами воздействия на их «союз», разрывая сформированные годами патологические взаимосвязи. Необходимо всегда помнить о патогенетической взаимосвязи почек и АГ и в соответствии с клинической ситуацией осознано подходить к выбору терапии. Использование современных антигипертензивных препаратов (Вальсакор) способствовует повышению эффективности лечения АГ и снижению сердечно–сосудистой заболеваемости и смертности.

Литература

1. Пелещук А.П., Пыриг Л.А., Мельман Н.Я. и др. Практическая нефрология. Киев Здоровье 1983 г.
2. Арабидзе Г.Г., Белоуслов Ю.Б., Варакин Ю.Я. с соавт. Диагностика и лечение артериальной гипертонии (Методические рекомендации). … – Т.: Медицина, 1985, 320 с.
3. Бураковский В.И., Бокерия Л.А. Вазоренальная гипертензия.
4. Шулутко Б.И. Почки и гипертензия. Тер. арх. 1987; 8: 26–9.
5. Mimran A, Ribstein J, Du Cailar G. Is microalbuminuria a marker of intrarenal vascular dysfunction in essential hypertension? Hypertension 1994; 223: 1018–21
6. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Эволюция представлений о стресс–индуцированной артериальной гипертонии и применение антагонистов рецепторов ангиотензина II, Кардиоваскулярная терапия и профилактика, №1, 2002, 4
7. Goodfriend Т.L Angiotensins: actions and receptors. In Hypertension S. Oparil, M. Weber 2000,11–13.
8. Weber M.A. Angiotensin II receptor blockers. In Hypertensioa S. Oparil, M. Weber 2000,377–378.
9. Weir M.R. Opportunities for cardiovascular risk reduction with angiotensin II receptor blockers. Current Hypertension Reports, 2002; 4:333–335.