Неврология

Антитромбоцитарная терапия как звено вторичной профилактики ишемического инсульта

Антитромбоцитарная терапия как звено вторичной профилактики ишемического инсульта. Мозговой инсульт. Назначение антитромбоцитарных препаратов.

Т.С. Мищенко, Е.В. Песоцкая, А.В. Линская, Л.И. Аборнева,
Государственное учреждение «Институт неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины», г. Харь­ков
Газета «Новости медицины и фармации»
Неврология (339) 2010 (тематический номер) / Клинические исследования

Мозговой инсульт (МИ) по-прежнему остается акту­альнейшей медико-социальной проблемой во всем мире, так как является третьей, а в некоторых стра­нах второй по счету причиной смерти и утраты тру­доспособности после ишемической болезни сердца (ИБС) и онкозаболеваний [1, 2]. В Украине, по дан­ным официальной статистики, в 2009 г. заболевае­мость МИ составила 280,2 на 100 тыс. населения, причем в 35 % случаев инсульт развивается у людей трудоспособного возраста [3]. Летальность в течение первого года после инсульта составляет 35-38 %, и только 20 % больных, перенесших МИ, возвращают­ся к работе [4].

Четвертую часть всех инсультов составляют повтор­ные [5]. По данным эпидемиологических исследова­ний, у пациентов, выживших после МИ, вероятность развития повторного нарушения мозгового кровооб­ращения (НМК) достигает 30 %, что в 9 раз превы­шает таковую в общей популяции [5-7]. Доказано, что общий риск повторного НМК в первые два года после перенесенного инсульта составляет от 4 до 14 %, причем в течение первого месяца повторный ишемический инсульт (ИИ) развивается у 2-3 % вы­живших, в первый год — у 10-16 %, затем — у около 5 % ежегодно. Частота повторного инсульта в тече­ние первого года различна для различных клиниче­ских вариантов инфаркта мозга: при тотальном ин­фаркте в каротидном бассейне она составляет 6 %, лакунарном — 9 %, частичном инфаркте в каротид­ном бассейне — 17 %; инфаркте в вертебробазилярном бассейне — 20 % [8-11].

Аналогичному риску подвержены и лица, перенес­шие транзиторные ишемические атаки (ТИА) и ост­рую ишемию, закончившуюся выздоровлением. Ра­нее эти нозологические формы считались легкими, не угрожающими жизни пациента. Однако на сего­дняшний день эта точка зрения пересмотрена. И ТИА, и острая ишемия, заканчивающаяся выздоров­лением, являются грозными факторами риска разви­тия инфаркта мозга и смерти. После первой ТИА у 10-20 % пациентов инсульт развивается в течение последующих 90 дней, у 5 % этих пациентов — в первые 24-48 часов после ТИА [12, 13]. В обновлен­ном руководстве Европейской инсультной организа­ции (European Stroke Organisation, ESO) по ведению больных с ИИ и ТИА (2008) впервые упоминание о ТИА вынесено в заголовок наряду с инсультом. В этом документе ведению больных с ТИА уделяется особое внимание.

Риск повторного ИИ достоверно выше не только у пациентов, перенесших симптомные эпизоды цереб­ральной ишемии, но и у больных с выявленными асимптомными постишемическими очагами по ре­зультатам магнитно-резонансной или компьютерной томографии («немые» инсульты) [14]. Эта категория пациентов также требует проведения активных ме­роприятий по предотвращению развития клинически проявляющегося инсульта.

Успех вторичной профилактики ИИ во многом зави­сит от распознания патогенетических механизмов первого сосудистого события и воздействия на них [3-5, 11, 15]. В связи с этим основными направле­ниями вторичной профилактики МИ являются: кор­рекция факторов риска путем изменения образа жизни, отказа от курения, снижения массы тела; ле­чение артериальной гипертензии, фибрилляции предсердий; нормализация гликемии. Поскольку атеросклероз магистральных артерий головы (МАГ) является причиной большинства ИИ [16] (в общей структуре ишемических НМК атеротромботический инсульт (АИ) составляет 30-50 % [3, 5, 7]), важным аспектом вторичной профилактики инсульта являет­ся липидомодифицирующая терапия (прием статинов, которые обладают не только гиполипидемическим, но и противовоспалительным действием). Па­циентам со стенозами сонных артерий 70-99 %, а также с нестабильными бляшками рекомендована каротидная эндартерэктомия. Учитывая, что главной причиной острой ишемии при атеротромботическом варианте инсульта является тромбоз в области ате­росклеротических бляшек (АСБ) и атерогенная эм­болия [17-20], трудно переоценить также роль антитромбоцитарных препаратов в качестве средств вто­ричной профилактики ИИ [21-25]. Пациентам с пере­несенным инсультом и ТИА кардиоэмболического генеза рекомендована терапия оральными антикоа­гулянтами, а при наличии противопоказаний к их применению — прием ацетилсалициловой кислоты (АСК) в дозе 325 мг.

Назначение антитромбоцитарных препаратов с це­лью вторичной профилактики ИИ следует начинать как можно раньше [3, 26], так как риск развития по­вторного ИИ особенно высок в ранние сроки после перенесенного эпизода острой церебральной ише­мии.

Многочисленными клиническими исследованиями и систематизированным обзором Апйр^ее Trialists’ СоНаЬогаНоп [27, 28] было показано, что длительный прием антиагрегантных средств (в течение месяца и более) уменьшает риск серьезных сосудистых эпи­зодов (инфаркт миокарда, инсульт, сосудистая смерть) на 25 %.

Внедрению антиагрегантной терапии в клиническую ангионеврологию способствовало подтверждение ключевой роли тромбоцитов в тромбообразовании при ишемических НМК [29-32]. Тромбоциты являют­ся жизненно необходимыми компонентами сверты­вания крови — физиологического процесса, обеспе­чивающего остановку кровотечения после по­вреждения тканей и сосудов. Адгезию и активацию тромбоцитов можно рассматривать как восстанови­тельную реакцию в ответ на внезапное образование трещины или разрыва атероматозной бляшки. Одна­ко неконтролируемое развитие такого процесса по­средством серии самоподдерживающихся циклов усиления реакции может привести к формированию внутрипросветного тромба, закупорке сосуда и ост­рой ишемии мозга. Рассматривая тромбоциты как ключевые факторы тромбогенеза, нельзя не отме­тить другую, не менее важную их функцию, опосре­дованно влияющую на этот процесс. Тромбоциты в настоящее время рассматриваются как источник воспалительных медиаторов, причем сам процесс воспаления может способствовать локальному тромбозу, который, в свою очередь, усугубляет вос­паление. Как противовоспалительная терапия может замедлять и приостанавливать тромбообразование, так и антитромботическая терапия способна осла­бить сосудистый воспалительный процесс, прерывая сформировавшийся порочный круг [33].

Это объясняет важность антитромбоцитарной тера­пии в стратегии вторичной профилактики некарди­ального мозгового инсульта.

В настоящее время доказана эффективность четы­рех антитромбоцитарных препаратов в профилакти­ке МИ. Это ацетилсалициловая кислота (АСК), тиклопидина гидрохлорид, клопидогреля бисульфат, а также комбинация аспирин + дипиридамол длитель­ного высвобождения. Перечисленные антиагрегантные препараты, различаясь по основным механиз­мам действия, являются антагонистами агрегации тромбоцитов в различных точках приложения и спо­собствуют прекращению тромбообразования на ста­дии формирования тромбоцитарных агрегатов. Так, аспирин (ацетилсалициловая кислота — АСК) бло­кирует циклооксигеназу, предотвращая образование тромбоксана А^иЬ>2 <^иЬ> — мощного вазоконст­риктора и индуктора агрегации тромбоцитов. Тиенопиридины, к которым относятся клопидогрель и тиклопидин, являются необратимыми и селективными ингибиторами АДФ-индуцированной агрегации тром­боцитов, блокирующими аденозиновые рецепторы тромбоцитов. Дипиридамол увеличивает концентрацию циклических нуклеотидов и влияет на концен­трацию АДФ, тромбина, арахидоновой кислоты.

Большой интерес вызывает поиск новых путей по­вышения эффективности применения антиагрегантов, в частности АСК, с использованием комбинации препаратов [34]. Одним из таких лекарственных средств является дипиридамол. Разнообразие фар­макологических эффектов этого препарата объясня­ет интерес к возможности его применения с целью профилактики ИИ. Была проведена серия клиниче­ских исследований, целью которых являлось срав­нение эффективности дипиридамола и плацебо в качестве средства предупреждения повторной ост­рой церебральной ишемии [35-38]. Одним из первых исследований, посвященных данной проблеме, яви­лось European Stroke Prevention Study (ESPS-1). В нем изучены возможности вторичной профилактики ИИ после перенесенных ИИ и/или ТИА комбинацией дипиридамола и АСК [39]. Полученные результаты свидетельствовали о достоверно большей эффек­тивности комбинированного препарата по сравнению с плацебо, однако дизайн исследования не подразу­мевал прямого сравнения эффективности комбини­рованной терапии и применения АСК в качестве средства монотерапии. Ответу на этот вопрос, а также решению ряда других проблем было посвяще­но рандомизированное контролируемое многоцен­тровое исследование European Stroke Prevention Study-2 (ESPS-2), задачей которого было изучение эффективности комбинированной терапии с приме­нением АСК и фармакологической формы дипиридамола с замедленным высвобождением (ДЗВ) [40, 41]. Согласно дизайну исследования в него были включены 6602 пациента, перенесшие ИИ или ТИА, которые на протяжении более 24 месяцев получали малые дозы АСК (50 мг в сутки), ДЗВ (400 мг в сутки) в виде как монотерапии, так и комбинированной те­рапии, группа сравнения получала плацебо. Оказа­лось, что применение АСК в качестве монотерапии привело к снижению частоты ИИ на 18 %, ИИ и/или летального исхода — на 13 %, применение ДМВ — к снижению частоты инсультов на 15 % и ИИ и/или ле­тального исхода — на 15 %. Наиболее значимый эффект зарегистрирован в группе комбинированной терапии, в которой уменьшение числа ИИ составило 37 %, а ИИ и/или летального исхода — 24 %. Необ­ходимо отметить, что ни один из режимов терапии не сопровождался снижением общей летальности, обу­словленной различными причинами. Авторы отмети­ли сопоставимую эффективность применения как АСК, так и ДМВ в указанных дозах, при том что ком­бинированная терапия обладала значительно боль­шим эффектом. Оказалось, что применение антиагрегантов в различных режимах (монотерапия или комбинация) было значительно эффективнее отсут­ствия лечения (группы плацебо), причем эффект в большей степени заключался в предупреждении ИИ и в меньшей — инфаркта миокарда. В последующем основной интерес исследователей привлекала воз­можность и целесообразность проведения комбини­рованной терапии с применением АСК и ДМВ с це­лью вторичной профилактики ИИ. В клиническую практику был введен препарат агренокс (25 мг АСК и 200 мг ДЗВ) [42]. Оказалось, что в целом двукратный прием агренокса в течение суток сопровождается примерно вдвое большим снижением риска развития ИИ или ТИА по сравнению с терапией одним из пре­паратов, входящих в его состав [43, 44]. На рубеже 1990-2000 гг. агренокс начал широко использоваться в клинической практике в странах Западной Европы с целью вторичной профилактики эпизодов острой церебральной ишемии [42]. В 2008 г. были опублико­ваны результаты масштабного исследования PRoFESS, посвященного оценке эффективности различных стратегий вторичной профилактики ИИ, в котором приняли участие 20 332 пациента, находив­шиеся под наблюдением на протяжении в среднем 2,5 года [45]. При сравнении эффективности комби­нации АСК (50 мг в сутки) и ДМВ (400 мг в сутки), с одной стороны, и клопидогреля (75 мг в сутки) — с другой, оказалось, что на фоне лечения ИИ развился в 9 и 8,8 % случаев соответственно. Также не было существенных отличий в частоте достижения прочих конечных точек исследования (острый инфаркт мио­карда, смертность от заболеваний сердечно­сосудистой системы). Полученные данные свиде­тельствуют об аналогичной эффективности препара­тов как средств вторичной профилактики ИИ. Сопос­тавимой оказалась и частота геморрагических ос­ложнений в указанных группах пациентов, хотя в группе больных, получавших комбинированную терапию, она оказалась несколько большей — 4,1 и 3,6 % соответственно (относительный риск (ОР) — 1,42; 95% доверительный интервал (ДИ) — 1,00-1,32). Аналогичным образом это касалось и риска развития внутричерепных кровоизлияний (ОР = 1,42; 95% ДИ 1,11-1,83). Накопленный опыт клинического приме­нения агренокса, результаты рандомизированных контролируемых исследований позволили провести метаанализ, результаты которого были опубликова­ны в 2008 г. [46]. Подтвердились имеющиеся данные о преимуществе комбинированной терапии с приме­нением малых доз АСК и ДМВ — ОР развития ИИ уменьшался на 0,77 (95% ДИ 0,67-0,89). Положи­тельный эффект оказался достоверно большим по сравнению с группой пациентов, принимавших толь­ко АСК, ДМВ, а также дипиридамол короткого дейст­вия как в виде монотерапии, так и в комбинации с АСК. Опубликованный практически одновременно другой метаанализ был проведен для сравнения эффективности комбинированного лечения с приме­нением АСК у пациентов, перенесших ТИА или ма­лый инсульт некардиоэмболического генеза [47]. Всего были проанализированы 7612 пациентов, из которых 3800 получали комбинированную терапию. Авторы установили несомненное преимущество со­четанного применения дипиридамола и АСК, которое не зависело от исходного риска развития церебро­васкулярных поражений (наличие предыдущих эпи­зодов острой церебральной ишемии, сахарного диа­бета, артериальной гипертензии), от пола, возраста, типа поражения сосудистого русла — микроили макроангиопатии. Интересно, что авторы не устано­вили существенных различий эффективности ис­пользования различных доз дипиридамола в комби­нации с АСК по сравнению с монотерапией АСК. В целом же снижение ОР развития ИИ при комбиниро­ванной терапии по сравнению с монотерапией АСК было аналогично тому, что продемонстрировано в указанном ранее исследовании, и составило 0,78 (95% ДИ 0,68-0,90).

Антитромбоцитарные эффекты АСК реализуются за счет угнетения активности циклооксигеназы тромбо­цитов, вследствие чего подавляется продукция тромбоксана А2. Основным активным метаболитом препарата является салициловая кислота, хорошо связывающаяся с белками плазмы крови, благодаря чему период полувыведения составляет 2-3 ч. Дипиридамол оказывает угнетающее действие на функцию тромбоцитов и эндотелиоцитов за счет ин­гибирования цАМФи цГМФ-фосфодиэстераз, аденозиндезаминазы, вследствие чего в клетках повы­шается концентрация цАМФ и цГМФ, замедляется обратное поступление аденозина, в связи с чем воз­растает его концентрация в крови (с указанным ме­ханизмом, в частности, связан сосудорасширяющий эффект препарата). Находящийся вне клеток адено­зин взаимодействует с А2-рецепторами тромбоци­тов, стимулируя аденилатциклазу тромбоцитов, и таким образом увеличивает уровень цАМФ тромбо­цитов. В итоге наблюдается подавление приклеива­ния тромбоцитов к сосудистой стенке и образования тромбоцитарных агрегатов. Кроме того, дипиридамол обладает способностью изменять баланс тромбоксана А2 и простагландина Е1, смещая его в сто­рону выработки последнего — мощного естественно­го антиагреганта. Считается также, что дипиридамол способствует увеличению продолжительности жизни тромбоцитов. Интересна возможность осуществле­ния эффектов дипиридамола через воздействие на функцию эндотелия, в частности, вследствие влия­ния на тромбоцитарно-лейкоцитарные взаимодейст­вия, взаимодействие тромбоцитов с клетками сосу­дистой стенки, течение реакции воспаления [48]. В условиях клинического применения важно, что дипи­ридамол не влияет непосредственно на деятель­ность системы циклооксигеназ, в связи с чем обла­дает минимальным риском ульцерогенного дейст­вия. После перорального приема дипиридамол бы­стро всасывается в кишечнике, степень его абсорб­ции в значительной степени определяется уровнем кислотности желудочного сока, в связи с чем био­доступность имеет значительные индивидуальные колебания (наличие в капсуле агренокса молекул винной кислоты обеспечивает стабильную локаль­ную кислотность и постепенное высвобождение пре­парата). Имеются данные о том, что абсорбция ДМВ более пролонгирована по сравнению с короткоживущими формами препарата [49]. Максимальная концентрация в плазме крови отмечается приблизи­тельно через 60 мин после перорального приема. Препарат хорошо связывается с белками плазмы крови (до 98 % принятого препарата), период полувыведения формы с замедленным высвобождением достигает 13 ч, что обеспечивает остаточную эф­фективность при двукратном приеме в сутки. Выве­дение препарата из организма происходит главным образом с желчью и калом. Таким образом, есть все основания полагать, что входящие в состав агренокса АСК и ДМВ имеют различные точки приложения и отличаются механизмами действия, хотя оба препа­рата в целом обладают мощным антитромбоцитарным эффектом, препятствуя процессам тромбообразования, что было установлено как в условиях экс­перимента, так и в процессе клинических наблюде­ний. Необходимо отметить особенность состава агренокса — наличие быстродействующей АСК и ле­карственной формы ДМВ, что обеспечивает ста­бильную эффективность препарата на протяжении суток. Интересные сведения о механизмах действия препарата были получены в результате небольшого по масштабам рандомизированного клинического исследования (40 больных, перенесших ИИ, полу­чающих агренокс или АСК по 81 мг в сутки — Agrenox versus Aspirin Therapy Evaluation — AGATE) [50]. Агренокс достоверно в большей степени угне­тал экспрессию целого ряда биологически активных веществ, участвующих в системе гемостаза — моле­кул клеточной адгезии 1 (PECAM-1), антигена к гли­копротеину IIb/GPIIb, активность самого комплекса GPIIb/IIIa, а также ингибирование рецепторов, акти­вируемых протеазой-1 (PAR-1). Полученные данные позволяют предполагать наличие у агренокса свойств, которыми не обладают его компоненты, вследствие чего наблюдается аддитивный клиниче­ский эффект. Несколько позже указанные авторы обнаружили интересный факт: предварительная об­работка дипиридамолом крови больных, имеющих каротидный стеноз и перенесших ИИ, сопровождает­ся уменьшением экспрессии протромбиназных ком­плексов, чем преодолевается резистентность к ас­пирину. Эти данные соответствуют результатам кли­нических исследований, в которых подтверждено усиление превентивного эффекта агренокса по сравнению с монотерапией. В целом выраженность антиагрегантного эффекта препарата, оцениваемая по интенсивности агрегации кровяных пластинок в ответ на различные индукторы, существенно не от­личается у представителей различных рас (европей­цы, афроамериканцы, японцы) [47, 48]. С учетом су­щественного вазодилатирующего эффекта дипиридамола при внутривенном введении препарата, в частности в отношении венечных артерий (кровоток возрастает до 6 раз, что может провоцировать ост­рую коронарную ишемию), проведено исследование влияния агренокса на коронарный кровоток [51]. В указанном исследовании участвовали 24 пациента, перенесшие острый ИИ или ТИА, получавшие агренокс в стандартных дозировках. Оказалось, что при­менение препарата на протяжении 6,7 ±1,9 суток сопровождалось увеличением кровотока в среднем на 39 % при снижении сосудистого сопротивления на 32,7  %, при этом признаков ухудшения коронарного кровотока не зарегистрировано ни у одного больно­го. Необходимо подчеркнуть, что в литературе не описаны случаи клинически значимого обострения ИБС на фоне применения агренокса. Вместе с тем применение препарата нежелательно у пациентов с острой коронарной ишемией, тяжелым мультифо­кальным поражением венечных артерий.

С учетом данных о вазопротекторном и антиагрегантном эффекте фиксированной комбинации АСК и ДМВ целью нашего исследования явилось изучение влияния препарата агренокс на клиническое течение постинсультного периода, а также на частоту по­вторных сосудистых событий у больных, перенесших АИ.

Задачи исследования: 1. Оценить состояние невро­логического статуса у больных в постинсультном пе­риоде. 2. Изучить реологические свойства крови, тромбоцитарный и коагуляционный гемостаз у об­следованных пациентов и влияние препарата агренокс на эти показатели. 3. Оценить влияние препа­рата агренокс на состояние стенки сонных артерий у больных, перенесших ИИ.

Материалы и методы

Было обследовано 46 пациентов, перенесших ИИ (основная группа), в возрасте от 37 до 78 лет (сред­ний возраст 61,81 ± 1,58 года) и 43 пациента группы сравнения в возрасте от 45 до 76 лет (средний воз­раст 60,79 ± 2,15 года). Из числа обследованных в основной группе мужчины составляли 56,5 % (26 че­ловек), женщины — 43,5 % (20 человек). У 22 боль­ных (43,3 %) очаг поражения локализовался в систе­ме правой внутренней сонной артерии (ВСА), у 15 пациентов (36,7 %) — в системе левой ВСА и у 9 больных (20,0 %) — в вертебробазилярном бассей­не.

У обследованных пациентов отмечались такие фак­торы риска развития ИИ, как артериальная гипертен­зия (АГ) — 75,4 %, ИБС — 72,3 %, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) — 12,2 %, ТИА — 21,4 %, гиперхолестеринемия — 57,1 %, сахарный диабет (СД) II типа — 36,7 %.

Для решения поставленных задач в работе был применен клинико-неврологический метод с обсле­дованием больных по специально разработанной карте. Для оценки функциональных возможностей больных использовалась шкала Рэнкина; динамика повседневной активности оценивалась по индексу Бартел. Всем пациентам проводилось дуплексное сканирование магистральных артерий головы (МАГ) и изучение реологических свойств крови, состояния тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза и фибринолиза.

Были проанализированы следующие показатели ла­бораторных исследований: количество тромбоцитов в 1 мкл периферической крови (в норме — 150-400 тыс/мкл); показатель гематокрита; время свертыва­ния крови (ВСК) по Ли — Уайту (8-12 мин) — самый доступный показатель, который дает представление о свертывающей способности крови; активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) — в норме 28-38 с; протромбиновое время (ПВ) — по­зволяет оценить внешний и общий пути свертывания крови (факторы VII, I, II, X); фибринолитическая ак­тивность.

Всем пациентам проводилось ультразвуковое ис­следование МАГ на аппарате Ultima РА («Радмир», Украина) широкополосным линейным датчиком с центральной частотой 7,5 мГц в дуплексном режиме с цветовым картированием кровотока. Исследование сонных артерий включало определение: толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий в стандартных точках по общепринятой методике, диаметров общих (ОСА) и внутренних (ВСА) сонных артерий, степень стенозирования просвета сосуда по критерию ECST [52], наличие нарушений сосуди­стой геометрии. Скоростные и спектральные пара­метры кровотока определялись в дуплексном режи­ме, с автоматической оценкой параметров кровотока в ОСА, ВСА и позвоночных артериях (ПА) на экстракраниальном уровне. Оценивали пиковую систоли­ческую, конечную диастолическую скорости кровото­ка, усредненную по времени пиковую скорость кро­вотока и объемную скорость кровотока (Vvol) в каж­дом сосуде отдельно, а также оценивали суммарную объемную скорость кровотока в общих сонных арте­риях (IVvol ОСА), суммарную объемную скорость кровотока в позвоночных артериях (IVvol ПА) и сум­марную объемную скорость кровотока в каротидном и позвоночном бассейнах (IVvol МК), индекс рези­стентности (RI) и пульсационный индекс (PI). По­вторное исследование проводили через 6 и 12 меся­цев.

Больным основной группы назначался препарат агренокс (капсулы с модифицированным высвобожде­нием, которые вмещали 200 мг дипиридамола и 25 мг АСК производства Boehringer Ingelheim) по одной капсуле два раза в сутки в течение года. У пациентов группы сравнения с целью вторичной профилактики МИ применялся аспирин в дозе 100 мг в сутки.

Все исследуемые пациенты получали стандартную терапию, составляющую основу вторичной профи­лактики, а именно: антигипертензивные препараты, статины.

Исследование неврологического статуса, изучаемых параметров крови и сосудистой стенки проводилось перед началом приема антитромбоцитарных препа­ратов, через шесть месяцев лечения и через год.

Результаты и их обсуждение

До начала проводимой терапии у обследованных пациентов основными жалобами были: слабость в левых или правых конечностях — 87,5 %, нарушения чувствительности в них — 54,1 %, речевые рас­стройства — 25,8 %, снижение памяти — 83,3 %, затруднения при ходьбе — 37,5 %, головная боль — 86,7  %, шум и чувство тяжести в голове — 81,2 %, головокружение — 62,5 %, снижение фона настрое­ния, потеря интереса к жизни — 45,8 %.

В неврологическом статусе у этих пациентов преоб­ладали двигательные нарушения в виде гемипаре­за — 87,5 %, повышение мышечного тонуса в паретичных конечностях по спастическому типу — 74,2 %, нарушения чувствительности в виде гемигипестезии — 54,1 %, центральный парез мимической мускула­туры — у 29,2 %, элементы моторной афазии — у 8,3 %, сенсомоторной афазии — у 16,7 %. Подкорко­вый синдром встречался в 33,3 % случаев, псевдобульбарный — в 37,5 %. У 76,1 % пациентов отмеча­лись когнитивные нарушения, в 17,4 % случаев была диагностирована сосудистая деменция (применя­лась шкала Mini-mental State Examination — MMSE), у 45,8 % пациентов — постинсультная депрессия.

Через 6 месяцев после начала лечения большинство больных отмечало уменьшение головной боли — 71,1 %, головокружения — 54,3 %, шума и чувства тяжести в голове — 64,1 %. Больные становились активнее и отмечали улучшение общего самочувст­вия. К концу исследования почти у всех больных на­блюдалось уменьшение выраженности проявлений цефалгического, вестибулоатактического, астениче­ского синдромов, снижение артериального давления по сравнению с исходными значениями.

На момент включения пациентов в исследование у всех больных показатели количества тромбоцитов, гематокрита, ВСК по Ли — Уайту, уровень фибрино­гена, АЧТВ были повышены. В результате приема агренокса в течение года у обследованных больных улучшился ряд показателей реологических свойств крови, тромбоцитарного и коагуляционного гемоста­за.  Динамика показателей системы гемореологии и гемостаза представлена в табл. 1.

Таблица 1. Динамика показателей системы гемореологии и гемостаза у боль­ных, получавших препарат агренокс

11 

Показатели гемореологии и гемостаза до и после лечения в группе сравнения, где с целью вторичной профилактики применялся препарат аспирин, пред­ставлены в табл. 2.

Таблица 2. Динамика показателей системы гемореологии и гемостаза у боль­ных. получавших препарат аспирин

12

При исследовании параметров мозговой гемодина­мики и толщины комплекса интима-медиа перед на­чалом лечения антитромбоцитарными препаратами достоверных различий между основной группой и группой сопоставления выявлено не было.

У всех пациентов основной группы и группы сравне­ния были выявлены признаки атеросклеротического поражения сонных артерий, проявляющиеся утол­щением КИМ, структурной перестройкой КИМ с по­вышением эхогенности с полной или частичной ут­ратой дифференцировки на слои. Достоверных от­личий в исходной толщине КИМ между группами вы­явлено не было. В основной группе толщина левой ОСА составила 1,18 ± 0,16 мм, толщина правой ОСА —   1,14 ± 0,13 мм, в группе сравнения соответствен­но слева — 1,17 ± 0,14 мм, справа — 1,16 ± 0,19 мм.

Также не было выявлено достоверных отличий в диаметрах ОСА и ВСА, в распределении по степени атеросклеротического поражения. Сужение просвета сосуда локальными атеросклеротическими бляшка­ми (АСБ) менее 20 % относительно диаметра оцени­валось как нестенозирующий атеросклероз. По сте­пени стенозирования пациенты были разделены в соответствии с рекомендациями American Society of Echocardiography and the Society of Vascular Medicine and Biology 2006 г. [53] на 5 групп. Были выделены группы со стенозами менее 50 %, со стенозами 50­69 %, со стенозами более 70 %, с субтотальной окк­люзией (определялось выраженное снижение скоро­стных параметров кровотока) и тотальной окклюзией (кровоток в сосуде в режиме энергетического доп­плеровского картирования не определялся). Досто­верных различий по степени стенозирующего пора­жения между группами выявлено не было (табл. 3).

Таблица 3. Распределение пациентов в группах по степени стенозирующего поражения сонных артерий

13

В основной группе было выявлено 243 АСБ, в группе сравнения — 207. Все выявленные АСБ имели гете­рогенную структуру и были разделены на группы в соответствии с характеристикой поверхности. Были выявлены бляшки с ровными контурами, неровными контурами, изъязвленные (глубина дефекта > 2 мм) по классификации, предложенной Thiele с соавт. [54], и бляшки с анэхогенными зонами в покрышке, соз­дающие в режиме цветового картирования «дефект прокрашивания». Изъязвленные бляшки и бляшки с гипоэхогенным компонентом расценивались как атеротромбогенные. Достоверных различий между группами в состоянии поверхности атеросклеротиче­ских бляшек (АСБ) выявлено не было (табл. 4).

Таблица 4. Распределение пациентов в группах в соответствии с характером поверхности атеросклеротических бляшек

14

Также не было выявлено достоверных отличий в па­раметрах мозговой гемодинамики между группами. Скоростные и спектральные параметры кровотока в обеих группах достоверно не отличались. Не было достоверных отличий между основной группой и группой сравнения в показателях суммарной объем­ной скорости кровотока в каротидном и позвоночном бассейнах. В основной группе суммарный МК соста­вил 689,88 ± 65,18 мл/мин, в группе сравнения — 671,75 ± 61,93 мл/мин.

При повторном исследовании через 6 месяцев дос­товерных различий в толщине КИМ как между груп­пами, так и по сравнению с исходными данными в группах пациентов выявлено не было. Через 12 ме­сяцев от начала исследования в обеих группах от­мечалась тенденция к уменьшению толщины КИМ по сравнению с исходными данными, однако достовер­ное уменьшение толщины КИМ было выявлено толь­ко в основной группе (табл. 5).

Таблица 5. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у пациентов ос­новной группы и группы сравнения через 6 и 12 месяцев от начала терапии

15

В течение всего времени наблюдения не было вы­явлено достоверных изменений в степени стенози­рования в основной и в группе сравнения. Однако через 6 месяцев после начала лечения у 5 из 7 (71,43 %) пациентов основной группы стабилизиро­вались бляшки с анэхогенными зонами в покрышке, в то же время в группе сравнения стабилизация по­крышки определялась только в 2 случаях из 5 (40 %). Через 12 месяцев существенной динамики в состоянии поверхности АСБ в обеих группах не отмеча­лось.

Через 6 месяцев после начала лечения суммарная объемная скорость кровотока в каротидном и позво­ночном бассейнах достоверно увеличилась в обеих группах, преимущественно за счет суммарной объ­емной скорости кровотока в общих сонных артериях (табл. 6).

Таблица 6. Динамика изменений суммарной объемной скорости кровотока у пациентов основной группы и группы сравнения в процессе лечения

16

Через 12 месяцев лечения суммарная объемная скорость кровотока в каротидном и позвоночном бассейнах достоверно не отличалась от состояния на 6 месяцев, что можно расценивать как стабилиза­цию объемной скорости кровотока в процессе лече­ния.

Большинство обследованных нами больных хорошо переносили прием препарата, в 4 случаях отмеча­лась головная боль, которая самостоятельно рег­рессировала на 3-й день приема препарата. За вре­мя наблюдения у обследованных больных не было зафиксировано повторных сосудистых событий.

Выводы

  1. Проведенное исследование показало комплексное (антиагрегационное, вазоактивное, метаболическое) действие препарата агренокс у больных в восстано­вительном периоде АИ.
  2.  У обследованных пациентов клинически отмеча­лись улучшение и стабилизация состояния, за пери­од наблюдения ни у одного из них не было зарегист­рировано повторных острых сосудистых эпизодов.
  3. В результате лечения препаратом агренокс у об­следованных больных отмечалось улучшение реоло­гических свойств крови и показателей тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза.
  4. Через 6 месяцев от начала терапии улучшилась и стабилизировалась мозговая гемодинамика. Кроме того, в течение 6 месяцев в 70 % случаев стабили­зировались потенциально атеротромбогенные бляш­ки, через 12 месяцев от начала лечения зарегистри­ровано достоверное уменьшение толщины комплек­са интима-медиа сонной артерии в месте макси­мального утолщения.

Таким образом, исследуемый препарат агренокс продемонстрировал антиагрегационный, вазоактив­ный и метаболический эффект у больных с перене­сенным атеротромботическим инсультом и может быть использован с целью вторичной профилактики у больных в восстановительном периоде атеротромботического инсульта.

Литература

  1. Sacco R.L., Foulkes M.A., Mohr J. et al. Determinants of early recurrence of cerebral infarction. The Stroke Data Bank // Stroke. — 1989. — 20. — 983-9.
  2. Варакин Ю.Я. Эпидемиологические аспекты про­филактики нарушений мозгового кровообращения // Атмосфера. Нервные болезни. — 2005. — № 2. — С. 4-10
  3. Мищенко Т.С. Вторичная профилактика мозгового инсульта (рекомендации для практических врачей). —  Киев, 2003. — 20 с.
  4. Зозуля І.С., Боброва В.І. Вторинна профілактика ішемічного інсульту: оптимізація лікувальної тактики // Укр. вісник психоневрології. — 2002. — Т. 10, вип.1 (30) (додаток). — С. 54-55.
  5. Скворцова В.И., Чазова И.Е., Стаховская Л.В. Вто­ричная профилактика инсульта. — М.: ПАГРИ, 2002.—  365 с.
  6. Diener H.C., Ringleb P. Antithrombotic secondary prevention after stroke // Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. — 2002. — 4. — 429-440.
  7. Adams H. Secondary Prevention of Atherothrombotic Events After Ischemic Stroke // Mayo Clin. Proc. — 2009. — 84. — 43-51.
  8. Kent D., Thaler D. Stroke Prevention — Insights from Incoherence // N. Engl. J. Med. — 2008. — 10. — 1056.
  9. Lovett J., Coull A., Rothwell P. Early risk of recurrence by subtype of ischemic stroke in population-based incidence studies // Neurology. — 2004. — 62. — 569­73.
  10. Инсульт. Диагностика, лечение и профилактика: Руководство для врачей / Под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. — М., 2008.
  11. Alberts M.J. Secondary prevention of stroke and the expanding role of the neurologist // Cerebrovascular Diseases. — 2002. — 13 (Suppl. 1). — 12-16.
  12. Coull A., Lovett J., Rothwell P. Oxford Vascular Study. Population based study of early risk of stroke after transient ischemic attack or minor stroke: implications for public education and organization of services // BMJ. — 2004. — 328. — 326-8.
  13. Kennedy J. et al. Fast Assessment of Stroke and Transient Ischemic Attack to Prevent Early Recurrence Trial (FASTER): a randomized controlled pilot trial // Lancet Neurol. — 2007. — 6 (11). — 961-969.
  14. Vermeer S.E., Hollander M., Van Dijk E. et al. Silent brain infarcts and white matter lesions increase stroke risk in the general population: the Rotterdam Scan Study // Stroke. — 2003. — 34. — 1126-9.
  15. Очерки ангионеврологии / Под ред. З.А. Сусли­ной. — М., 2005.
  16. Atlas of Atherothrombosis / Ed. E.J. Topol. — UK: Science Press, 2004.
  17. Лутай М.И. Разрыв атеросклеротической бляшки и его клинические последствия. Можно ли предот­вратить коронарную катастрофу? // Укр. кардіол. журн. — 2001. — Дод. 2. — С. 4-7.
  18. Волков В.И. Атеросклероз и атеротромбоз: пато­генез, клинические проявления, лечение // Лікування та діагностика. — 2002. — № 3. — С. 13-22.
  19. Міщенко Т.С., Пісоцька О.В. Патогенетичні механізми атеротромботичного інсульту // Український вісник психоневрології. — 2007. — Т. 15, вип. 1 (50). — с. 25-27.
  20. Суслина З.А., Танашян М.М., Ионова В.Г. Ише­мический инсульт: кровь, сосудистая стенка и антитромботическая терапия. — М., 2005.
  21. Мищенко Т.С. Антитромботическая терапия у больных с мозговым инсультом // Український ме­дичний часопис. — 2000. — № 6 (20) — С. 38-41.
  22. Белоусов Ю.Б. Роль антитромбоцитарных препа­ратов во вторичной профилактике инсульта // Жур­нал невропатологии и психиатрии им. С.С. Корсако­ва. Инсульт (приложение). — 2003. — Вып. 9. — С. 87-88.
  23. Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Пряникова Н.А. и др. Цереброваскулярные заболевания. Как пра­вильно выбрать антиагрегант для вторичной профи­лактики ишемического инсульта // Consilium Medicum. Неврология. Цереброваскулярные заболе­вания. — 2007. — 9 (2). — 4-10.
  24. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of randomised trials antiplatelet therapy: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients // BMJ. — 1994. — 308. — 98-106.
  25. Mateen F., Shuaib A. Progress in clinical neurosciences: The antiplatelet agents and the role of the endothelium // Can. J. Neurol. Sci. — 2007. — 34 (3). — 270-9.
  26. Morton J., Newton J., Gray C. Counting the true cost of antiplatelet therapy for stroke prevention // Age and Ageing. — 2005. — 34. — 212-4.
  27. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. — 2002. — 324. — 71-86.
  28. Lip G., Kamath S., Hart R. ABC of antithrombotic therapy: Antithrombotic therapy for cerebrovascular disorders // BMJ. — 2002. — 325. — 1161-3.
  29. Григорова І.А. Стан біоенергетичного гомеостазу і метаболізму у хворих на ішемічний інсульт // Український вісник психоневрології. — 2002. — Т. 10, вип. 1(30). — С. 41-42.
  30. Яворська В.О., Грицай Н.М., Мохамед А.М. Роль системи гемостазу при порушенні мозкового кровообігу. — Київ: Книга, 2004. — 191 с.
  31. Томах Н.В. Гемореологічні порушення та функціональний стан судинної стінки у хворих з ішемічними ураженнями головного мозку: Автореф. дис… к.м.н.: 14.01.15. — Київ, 2002. — 20 с.
  32. Танашян М.М. Ишемические инсульты и основ­ные характеристики гемореологии, гемостаза и фибринолиза: Дис… д.м.н. — М., 1997.
  33. Комаров А.Л., Панченко Е.П. Роль воспаления в развитии атеротромбоза: «противовоспалительные» эффекты клопидогреля // Фарматека. — 2007. — 8/9. — 23-29.
  34. Caplain H. Enhanced antiplatelet effects of clopidogrel plus ASA compared with ASA alone or with extended release dipyridamole combined with low-dose ASA in healthy volunteers // Cerebrovasc. Dis. — 2001.—   11 (Suppl. 4). — 85.
  35. Sacco R.L. et al. Guidelenes for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack // Stroke. — 2006. — 37. — 577-617.
  36. Marissal J., Selke B. Economic assessment of the secondary prevention of ischaemic stroke with dipyridamole plus aspirin (Aggrenox/Asasantin) in France // Pharmacoeconomics. — 2004. — 22 (10). — 661-70.
  37. Schaefer W., Koch K., Nowak B. et al. Dipyridamole/aspirin combination in secondary stroke prevention: effects on absolute myocardial blood flow and coronary vascular resistance // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2006. — 44(7). — 319-28.
  38. Forbes C. Secondary stroke prevention with lowdose aspirin, sustained release dipyridamole alone and in combination. ESPS Investigators. European Stroke Prevention Study // Thromb. Res. — 1998. — 92 (1, Suppl. 1). — S1-6.
  39. Diener H.C., Cunha L., Forbes C., Sivenius J., Smets P., Lowenthal A. European Stroke Prevention Study 2: dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke // J. Neurol. Sci. — 1996.—   143. — 1-13.
  40. Diener H., Cunha L., Forbes C. et al. European Stroke Prevention Study 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke // J. Nerol. Sci. — 1996. — 143. — 5-13.
  41. Lenz T., Hilleman D. Aggrenox: a fixed-dose combination of aspirin and dipyridamole // Ann Pharmacother. — 2000. — 34(11). — 1283-90.
  42. Scheen A. Pharma-clinics. The drug of the month. Dipyridamole-acetylsalicylic acid combination (Aggrenox) // Rev. Med. Liege. — 2000. — 55(10). — 957-9.
  43. Halkes P., Gray L., Bath P. et al. Dipyridamole plus aspirin versus aspirin alone in secondary prevention after TIA or stroke: a meta-analysis by risk // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. — 2008. — 79. — 1218-23.
  44. 17th European Stroke Conference, Nice, France // Cerebrovascular Diseases. — 2008. — 25, Suppl. 2.
  45. Verro P., Gorelick P., Nguyen D. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin for prevention of vascular events after stroke or TIA: a meta-analysis // Stroke. — 2008. — 39(4). — 1358-63.
  46. Thijs V., Lemmens R., Fieuws S. Network meta­analysis: simultaneous meta-analysis of common antiplatelet regimens after transient ischaemic attack or stroke // Eur. Heart J. — 2008. — 29. — 1086-92.
  47. Serebruany V., Malinin A., Ziai W. et al. Dipyridamole decreases protease-activated receptor and annexin-v binding on platelets of post stroke patients with aspirin nonresponsiveness // Cerebrovasc Dis. — 2006. — 21(1-2). — 98-105.
  48. Sacco R., Diener H.-C., Yusuf S. et al. Aspirin and Extended-Release Dipyridamole versus Clopidogrel for Recurrent Stroke // N. Engl. J. Med. — 2008. — 359. — 67-74.
  49. Serebruany V., Malinin A., Hanley D. Magnitude and time course of platelet inhibition with extended release dipyridamole with or without aspirin in healthy Japanese volunteers. The AGgrenox versus Aspirin Therapy Evaluation (AGATE-Japan // Thromb Haemost. — 2008.—    99(1). — 116-20.
  50. Schaefer W., Koch K., Nowak B. et al. Dipyridamole/aspirin combination in secondary stroke prevention: effects on absolute myocardial blood flow and coronary vascular resistance // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 2006. — 44(7). — 319-25.
  51. European Carotid Surgery Trialists’ (ECST) Collaborative Group. MRC European Carotid Surgery Trial: interim results for symptomatic patients with severe (70-99 %) or with mild (0-29 %) carotid stenosis // Lancet. — 1991. —337. — 1235-1243.
  52. Gerhard-Herman M., Gardin J., Jaff M., Mohler E., Roman M., Naqvi T. Guidelines for Noninvasive Vascular Laboratory Testing: A Report from the American Society of Echocardiography and the Society of Vascular Medicine and Biology // J. Am. Soc. Echocardiogr. — 2006. — 19. — 955-972.
  53. Thiele B.L., Jones A.M., Hobson et al. Standards in non-invasive cerebrovascular testing // J. Vasc. Surg. — 1992. — 15. — 495-503.

едпросвита» необходимый элемент для профессионального роста

www.medprosvita.com.ua


[1]   У обследованных пациентов клинически отмеча­лись улучшение и стабилизация состояния, за пери­од наблюдения ни у одного из них не было зарегист­рировано повторных острых сосудистых эпизодов.

Комментировать

Нажмите для комментария

Здравствуйте,
Выйти

Мы на Facebook