Гистамин участвует в механизме развития практически всех основных симптомов аллергии, стимулируя Н1–рецепторы. Не удивительно, что первыми противоаллергическими средствами стали антигистаминные препараты (АГП).
По степени седативной активности выделяют три группы или «поколения» антигистаминных средств:
- Н1–антагонисты 1–го поколения, обладающие заметным седативным эффектом;
- Н1–антагонисты 2–го поколения, не дающие седативного эффекта в рекомендуемой терапевтической дозе, однако при увеличении дозы проявляющие седативный эффект;
- Н1–антагонисты 3–го поколения, не вызывающие признаков седации даже при превышении терапевтической дозы.
1-е поколение
Особенности АГП 1 поколения:
- Кратковременность действия (1,5—3 ч);
- Проходят через гематоэнцефалический барьер;
- Неполное связывание с Н1-гистаминовыми рецепторами (~ 30%);
- Вызывают привыкание к 7—12 суткам;
- Обладают неселективностью действия;
- Стимулируют аппетит;
- Потенцируют седативный эффект под влиянием алкоголя и депрессантов.
Основные побочные эффекты АГП 1–го поколения:
- блокада рецепторов других медиаторов (например, М–холинорецепторов, что проявляется в виде сухости слизистых полости рта, носа, горла, бронхов; редко – расстройство мочеиспускания и ухудшение зрения);
- местно–анестезирующее действие;
- хинидиноподобное действие на сердечную мышцу;
- анальгезирующий эффект и усиливающее действие по отношению к анальгетикам;
- противорвотное действие;
- действие на ЦНС (седативный эффект, нарушение координации, головокружение, вялость, снижение способности концентрировать внимание);
- повышение аппетита;
- расстройства со стороны пищеварения (тошнота, рвота, понос, потеря аппетита, неприятные ощущения в эпигастрии);
- тахифилаксия (снижение терапевтического действия при длительном применении).
Несмотря на указанные выше побочные эффекты, препараты этой группы еще находят свое применение в клинической практике. Это связано, во–первых, с накопленным большим опытом их использования, во–вторых, с наличием побочных эффектов, которые в определенной клинической ситуации могут оказаться желательными, в–третьих, с относительно низкой стоимостью по сравнению с препаратами последнего поколения.
2-е поколение
Преимущества АГП 2–го поколения:
- очень высокая специфичность и высокое сродство к Н1–рецепторам;
- быстрое начало действия;
- достаточная продолжительность основного эффекта (до 24 часов);
- отсутствие блокады других типов рецепторов;
- не проходят через гематоэнцефалический барьер в терапевтических дозах;
- отсутствие зависимости всасывания от приема пищи;
- отсутствие тахифилаксии.
Основные побочные эффекты АГП 2–го поколения:
В терапевтических дозах эти препараты обладают хорошим профилем безопасности. Однако при замедлении метаболизма этих препаратов ферментами печени (CYP3A4 системы цитохрома Р450) происходит накопление неметаболизированных исходных форм, что приводит к нарушению сердечного ритма (желудочковая «веретенообразная» тахикардия, на ЭКГ – удлинение интервала QТ). Такое осложнение может возникнуть у больных с нарушениями функции печени, при одновременном применении макролидов, противогрибковых производных имидазола, других медикаментов и пищевых компонентов, которые тормозят оксигеназную активность CYP3A4 системы цитохрома Р450.
Указанный побочный эффект характерен для терфенадина, астемизола и лоратадина. Из–за кардиотоксического действия в ряде стран, в том числе и в России, астемизол и терфенадин изъяты из продажи.
Действие на ЦНС препаратов этой группы чрезвычайно слабое. Седативный эффект встречается редко и только у лиц с высокой индивидуальной чувствительностью к медикаменту.
3-е поколение
Преимущества АГП 3–го поколения:
К антигистаминным препаратам 3–го поколения сегодня относят фексофенадин, норастемизол, дескарбоэтоксилоратадин. Фексофенадин представляет собой рацемическую смесь двух фармакологически активных изомеров активного метаболита терфенадина, Н1–блокатора 2–го поколения. Норастемизол – естественный метаболит астемизола; дескарбоэтоксилоратадин – метаболит лоратадина. В отличие от других АГП 3–го поколения, дескарбоэтоксилоратадин подвергается дальнейшему метаболизму под влиянием CYP3А4 и в меньшей степени CYP2D6, поэтому его уровни в плазме крови могут незначительно повышаться при одновременном применении ингибиторов Р450 (например, эритромицина). Фексофенадин (Телфаст) не метаболизируется системой цитохрома Р450, благодаря чему он обладает хорошим профилем безопасности и совместим с антибактериальными, противогрибковыми и другими препаратами.
Основные побочные эффекты АГП 3–го поколения:
В терапевтических дозах препараты 3–го поколения вызывают седативный эффект чрезвычайно редко, он не бывает настолько выраженным, чтобы стать причиной отмены препарата; по–видимому, лишь у пациентов с необычайно высокой индивидуальной чувствительностью встречается этот побочный эффект. Клинические испытания фексофенадина показали, что, в отличие от других АГП 3–го поколения, фексофенадин обладает истинной неседативностью: даже двух- и трехкратное превышение средней терапевтической дозы препарата не вызывало седативного эффекта.
Очевидным преимуществом Н1–антагонистов 2–го и 3–го поколения является отсутствие феномена тахифилаксии, что дает возможность проводить длительные курсы лечения.
Литература
- Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. – М.: «Фармарус Принт», 1998, с. 141 – 167.
- Клиническая аллергология: Руководство для практических врачей / Под ред. акад. РАМН, проф. Р.М.Хаитова – М.: МЕДпресс–информ, 2002, с. 500 – 527.
- Johansson S. Ключевые этапы в изучении аллергии. Тезисы 2–го интернационального симпозиума по лечению аллергии. – Канны, Франция, 9 декабря 2000, с. 3 – 4.
- Kay A. Аллергическое воспаление под микроскопом. Тезисы 2–го интернационального симпозиума по лечению аллергии. – Канны, Франция, 9 декабря 2000, с. 5 – 6.
- Howarth P. Выбор антигистаминного препарата в 2000 году. Тезисы 2–го интернационального симпозиума по лечению аллергии. – Канны, Франция, 9 декабря 2000, с. 8 – 9.
- Hindmarch I. Эффекты антигистаминных средств на ЦНС – существуют ли препараты третьего поколения. Тезисы 2–го интернационального симпозиума по лечению аллергии. – Канны, Франция, 9 декабря 2000, с. 10 – 11.
- Handley, A.Magnetti, A.Higgins. Терапевтические преимущества антигистаминных препаратов третьего поколения. Exp. Opin. Invest. Drugs. 1998. 7(7), 1045–1054.
Комментировать