Аналіз деяких факторів впливу на ефективність радіойодотерапії хворих на диференційований рак щитовидної залози

Результати діагностичної сцинтиграфії: ефекти тиреоїдного станінгу та селфстанінгу, які впливають на кінетику лікувальної ак­тивності І, прискорюючи його виведення з пухлинного вогнища. Використання методу регресивного аналізу параметрів розподілу радіойоду в залишковій тканині щитовидної залози.

Солодянникова О.І., Джужа Д.О., Саган Д.Л., Трацевський В.В., Войт Н.Ю., Сукач Г.Г., Турицина В.Л., Національний інститут раку, Київ

За допомогою діагностичної сцинтиграфії (обстежено 592 пацієнти) виявлено ефекти тиреоїдного станінгу та селфстанінгу, які впливають на кінетику лікувальної ак­тивності ¹³¹І, прискорюючи його виведення з пухлинного вогнища. Використання методу регресивного аналізу параметрів розподілу радіойоду в залишковій тканині щитовидної залози підтвердило, що радіойодотерапію слід проводити якомога швидше після діаг­ностичної сцинтиграфії. Ретроспективний аналіз ефективності радіойодотерапії у хво­рих на диференційований рак щитовидної залози свідчить про високу ефективність першого курсу лікування у 88,6-76,0% хворих незалежно від періоду, який минув після операції або діагностичної сцинтиграфії. Однак питання про термін проведення радіо­йодотерапії необхідно вирішувати в кожному конкретному випадку з урахуванням фак­торів ризику.

На сьогодні загальновизнаним лікуванням диференційованого раку щитовидної залози (ДРЩЗ) є тотальна тиреоїдектомія (ТТЕ) в комбіна­ції з радіойодотерапією (РЙТ) та супресивною гор­монотерапією (ГТ). Незважаючи на досягнуті успіхи в лікуванні тиреоїдного раку, й досі дебатується ряд питань проведення РЙТ з метою підвищення її ефективності [1].

Існують різнорідні точки зору щодо необхід­ності використання активності ¹³¹І для абляції за­лишкової тканини щитовидної залози (ЗТЩЗ) [3, 4], методів визначення обсягу ЗТЩЗ, впливу розмірів діагностичної активності на подальшу дію лікуваль­них доз ¹³¹І в зв’язку з розвитком тиреоїдного стані­нгу.

Згідно з даними літератури та результатами власних досліджень основними чинниками, що ви­значають ефективність РЙТ, є осередкові поглинуті дози (ОПД) в ЗТЩЗ, індивідуальна радіочутливість тиреоїдної тканини та явища тиреоїдного станінгу (оглушення) [1, 4, 5].

Однією з найефективніших методик РЙТ для абляції постхірургічної ЗТЩЗ у хворих на ДРЩЗ є використання розрахункової лікувальної активно­сті ¹³¹І, що визначається на основі показників кіне­тики діагностичної активності. Однак часто ОПД в ЗТЩЗ є меншими, ніж очікувані розрахункові. Част­ково ці розбіжності можна пояснити ефектом тиреоїдного станінгу — зниженням функціональної акти­вності тиреоїдної тканини під дією ОПД від діагнос­тичної активності при проведенні сцинтиграфії, що призводить до зміни кінетики лікувальної активності і, як наслідок, до зниження терапевтичних ОПД [6].

T. Hadjieva [7, 8] пояснює зниження терапе­втичних ОПД скороченням періоду напіввиведення терапевтичної активності за рахунок високої потуж­ності дози в перші години після введення радіофармацевтичних препаратів. A. Bolster і співавтори [9], порівнюючи ефект ТС у хворих двох груп, у яких діагностичну сцинтиграфію проводили з ¹³¹I і ¹²³I, відмічають вірогідне зниження ефекту тиреоїдного станінгу в останній групі. Тим не менше, зниження відносного накопичення лікувального радіойоду виявлено у 13 з 15 хворих 2-ї групи, яке в серед­ньому становило 67,0±33,8% відносного накопи­чення при діагностичній сцинтиграфії. Автори пояс­нюють це явище тиреоїдним селфстанінгом (самооглушенням), тобто дією ОПД, які створюються у перші години та дні після введення лікувальної ак­тивності на подальшу кінетику ¹³¹I, що призводить до зниження очікуваних ОПД за весь курс РЙТ. Дані про величини ОПД або потужність дози в ділянках тиреоїдної тканини у перші кілька діб після введен­ня радіопрепаратів, а також про ступінь змін пара­метрів кінетики ¹³¹I в літературі різнорідні [9]. Єди­ного погляду на тиреоїдний селфстанінг як на пев­не реальне явище також немає.

Розподіл ¹³¹I в ЗТЩЗ під час РЙТ ДРЩЗ та діагностичного дослідження після введення низької активності радіойоду суттєво відрізняються. Діагно­стична сцинтиграфія, як правило, має бути прове­дена після введення 74 МБк радіойоду, тоді як те­рапевтична активність ¹³¹I сягає 1000-5000 МБк і 131 вище. Незважаючи на те що різниця в розподілі I в ЗТЩЗ на низькій та високій активності ¹³¹I широко дискутується в літературі [10, 11], не було спроб оцінити параметри кінетики виведення та накопи­чення радіойоду під час РЙТ на підставі даних діаг­ностичного дослідження та визначити факти, які впливають на цю відмінність. Вирішення цього пи­тання може допомогти визначити поглинуту дозу та скоригувати лікувальну активність ¹³¹I для успішної абляції ЗТЩЗ.

Важливість перерви між діагностичною сцинтиграфією та РЙТ є предметом уваги через реак­цію клітин паренхіми на опромінення низькою акти­вністю радіойоду перед лікуванням (так званий станінг-ефект). Деякі автори вважають, що довга пере­рва сприятливо впливає на репарацію клітин паре­нхіми [12]. В той же час, не було виявлено різниці між поглинутою в ЗТЩЗ дозою у хворих, які лікува­лись одразу ж після діагностичного дослідження та 131 через 7 діб після введення низької активності I [11].

Таким чином, метою даного дослідження було оцінити вплив таких факторів, як осередкова поглинута доза радіойоду, вплив тиреоїдного станінгу і селфстанінгу на ефективність курсів РЙТ.

Об’єкт і методи дослідження

З метою підвищення ефективності РЙТ при лікуванні хворих на ДРЩЗ шляхом розробки мето­дів розрахунків порогової аблятивної активності ¹³¹І та кількісної оцінки тиреоїдного станінгу та селфс­танінгу обстежено 592 пацієнти.

В роботі розглянуті ОПД і параметри кінети­ки ¹³¹І після прийому лікувальної активності у 32 хворих на ДРЩЗ віком 25-74 роки (6 чоловіків, 26 жінок).

Всі види сцинтиграфії виконували на дводетекторній гамма-камері та, у разі необхідності, на однофотонному емісійному комп’ютерному томо­графі.

Через 4-6 тиж після хірургічного лікування проводили діагностичну сцинтиграфію з 70-80 МБк йодиду натрію, міченого ^{1 1}І. Дослідження викону­вали через 24-48 год після введення радіопрепаратів. РЙТ здійснювали емпіричною або розрахунко­вою активністю у межах 1,8-4,7 ГБк. Інтервал між діагностичною сцинтиграфією і РЙТ становив від 1 до 161 доби, в середньому 67,7±7,8 днів. На 4-ту добу після прийому лікувальної активності призна­чали супресивну ГТ Ь-тироксином із розрахунку 2,5 мкг/кг маси тіла. Контрольну сцинтиграфію прово­дили через 4-6 міс після РЙТ та припинення ГТ на 4-му тижні. Абляція вважалася повною, якщо при двох послідовних контрольних сцинтиграфіях не визначали осередки гіперфіксації радіопрепаратів. За необхідності призначали повторні курси РЙТ.

Поглинуті дози в ділянках ЗТЩЗ визначали згідно з рекомендаціями Комітету з медичних внут­рішніх радіаційних доз за формулою [11]:
Dther = (0,1187∫A(t) dt) : m, (1)
де Dther — поглинута доза в ділянці ЗТЩЗ після РЙТ, Гр;
A(t) dt – інтеграл активності в ділянці ЗТЩЗ, МБк* год;
m – маса тканини ділянки ЗТЩЗ, г.

Для розрахунків поглинутих доз вимірюван­ня активності в осередку гіперфіксації радіопрепаратів проводили через 1 добу після їх прийому і протягом 6 днів щоденно. При розрахунку загальної ОПД проводили екстраполяцію відрізку кривої між вимірюваннями через 3 і 6 діб. Масу ділянки ЗТЩЗ визначали з урахуванням обсягу розподілу радіо­йоду, при цьому питома маса тканини вважалася рівною 1 г/см. Обсяг ділянок розраховували за да­ними сцинтиграфії та з використанням еліпсоїдної моделі. Для обробки отриманих даних використо­вували пакети програми «Curve Expert 1.34», «SPSS 10.0».

Для регресійного аналізу параметрів кінети­ки розподілу ¹¹I у 32 хворих з ДРЩЗ проводили РЙТ після діагностичної сцинтиграфії.

Визначали такі параметри кінетики:

T_dt ефективний період напіввиведення ра­діойоду із ЗТЩЗ після введення діагностичної та терапевтичної активності відповідно;

σ – відношення накопичення радіойоду в ЗТЩЗ до його вмісту в крові;
Δ — перерва між діагностичним дослідженням та РЙТ.

Було зроблено припущення, що вищеозначені параметри під час РЙТ визначаються як лінійна функція таких самих параметрів після введення низької активності, а також функції f (Δn):

Коефіцієнти α, β, γ, δ визначали методом регресійного аналізу.

Результати та їх обговорення

На основі створеної бази даних хворих на ДРЩЗ проаналізовані фактори, що впливають на ефективність РЙТ. Серед них, в першу чергу, було проведено вивчення ефекту тиреоїдного станінгу, значення якого практично не висвітлено в науковій літературі. Дослідження ефекту селфстанінгу про­ведено у виділеній групі хворих з ОПД в ЗТЩЗ при діагностичній сцинтиграфії <10 Гр. Це було зробле­но з метою виключення впливу ефекту тиреоїдного станінгу, оскільки його значне збільшення відміча­ють при більш високих значеннях ОПД. У дослі­дженні взяли участь 32 пацієнти із ЗТЩЗ. Середня ОПД після діагностичної сцинтиграфії у них стано­вила 4,14±0,35 Гр.

При проведенні РЙТ середня ОПД за 1 добу була на рівні 9,74±0,35 Гр, за 2 доби — 26,9±4,0 Гр і за 3 доби — 39,8±5,6 Гр. За весь курс РЙТ ОПД за 1-шу добу становила 13,45±0,8%, за 2-гу добу — 36,9±2,0%, за 3-тю добу — 53,75±2,4%. Таким чи­ном, вже за перші кілька діб ОПД могла перевищувати 10 Гр і впливати на кінетику I, змінюючи фу­нкціональну активність тиреоцитів. Рівень накопи­чення ¹³¹I в ділянках ЗТЩЗ при РЙТ становив у се­редньому 47,4±5,4% від відповідного показника при діагностичній сцинтиграфії, ОПД на одиницю вве­деної активності (показник D/A) — 44,6±5,1%. Відмі­чено слабку вірогідну кореляцію між діагностичними ОПД та зниженням терапевтичного показника D/A відносно діагностичного r=0,264, p<0,05. Вірогідної кореляції між діагностичними ОПД і зниженням рів­ня накопичення ¹³¹I в ЗТЩЗ через 24 год після при­йому лікувальної активності не було виявлено, що свідчить про незначущість впливу тиреоїдного станінгу на застосовану діагностичну активність в даній групі хворих.

При визначенні залежності показників кінетики лікувальної активності I від ОПД, що ство­рюються в перші кілька діб, встановлено вірогідну позитивну кореляцію r=0,845, p<0,01 між ОПД та рівнем накопичення ¹³¹I через 24 год, а також тера­певтичним показником D/A r=0,631, p<0,01.

Висловлене припущення [12], що зниження рівня накопичення ¹³¹I через 24 год після введення лікувальної активності відносно діагностичних пока­зників може бути зумовлене пригнічувальною дією ОПД або потужністю доз, що створюються в перші кілька діб або навіть годин після прийому радіофармацевтичних препаратів, потребує більш поглиб­леного дослідження. Для вивчення цього питання необхідна дозиметрія з більш точним визначенням періоду максимального накопичення. Відносне зниження рівня накопичення I через 24 год поясню­ється здатністю тиреоцитів поглинати за певний проміжок часу тільки обмежену кількість йоду, не­залежно від його концентрації в крові. Другим чин­ником, що визначає відносне зниження накопичен­ня радіофармацевтичного препарату, може бути співвідношення стабільного й радіоактивного йоду в крові. При достатній та надмірній концентрації ста­більного йоду поглинання радіоізотопу може бути обмежено, незважаючи на високу активність, що вводиться.

Поряд з цим, не можна виключити впливу на показники кінетики лікувальної активності ¹³¹I і ОПД за 1-шу-2-гу добу, так як за величиною вони можуть перевищувати діагностичні ОПД, що спри­чиняють тиреоїдний станінг. Період напіввиведення лікувальної активності в цій групі хворих був у се­редньому в 1,62±0,15 раза нижчим, ніж період напі­ввиведення діагностичної активності.

Зіставлення кумулятивної ОПД за 1, 2 та 3 доби при РЙТ з абсолютними значеннями періоду напіввиведення лікувальної активності продемонс­трувало існування вірогідної негативної кореляції між цією величиною і ОПД за 1-шу добу, r=-0,316; p<0,05.

При цьому виведення I з ЗТЩЗ, як прави­ло, характеризувалося більш повільною складовою протягом 2-3-ї доби і більш швидкою, починаючи з 4-ї доби. Період напіввиведення, що визначали че­рез 24-72 год після прийому радіофармацевтичного препарату, в середньому становив 3,66±0,83 до­би, а в інтервалі 72-144 год — 2,39±0,58 доби. Співвідношення між ними в середньому становило 1,93±0,3. Виявлено вірогідну негативну кореляцію між періодом напіввиведення, що визначений через 3-6 діб після прийому лікувальної активності ¹³¹І, і ОПД за 1-шу добу, г=-0,543; р<0,05, за 2-гу добу — г=-0,543; р<0,05 і за 3-тю добу — г=0,540; р<0,05.

Таким чином, наявність негативної кореля­ційної залежності між кумулятивними ОПД в ЗТЩЗ, отриманими протягом перших трьох діб РЙТ і пері­одом напіввиведення лікувальної активності ¹³¹І дозволяє припустити виведення радіойоду, що на­ступає, як правило, через 3 доби після прийому лі­кувальної активності. Прояв селфстанінгу, очевид­но, зумовлений загибеллю частини клітин ЗТЩЗ або пригніченням їх функціональної активності ку­мулятивними дозами за перші кілька діб РЙТ. Ефект селфстанінгу слід брати до уваги при розра­хунках лікувальної активності ¹³¹І на основі параме­трів кінетики діагностичної активності.

Необхідність проведення РЙТ після тиреоїдектомії у хворих з ДРЩЗ на сьогодні не викликає сумнівів. Зазвичай РЙТ прийнято проводити через 4-6 тиж після хірургічного втручання. Проте іноді виникають ситуації, внаслідок яких проводять від­строчену РЙТ з суб’єктивних, ятрогенних причин, а також через недостатню кількість спеціалізованих ліжок. Останнє призводить до постійного зростання черги хворих, які потребують РЙТ, а значить — до збільшення періоду між операцією та РЙТ. У зв’язку з цим виникає питання про вплив відстроченого за­стосування радіойоду (понад 2 міс) на ефективність лікування.

На сьогодні у відділенні ядерної медицини Національного інституту раку перебуває 376 паціє­нтів з позитивним ефектом після РЙТ, яким вона була проведена у різні строки після операції. Термін нагляду за пацієнтами коливався від 4 до 60 міс у середньому 13,2 міс.

Залежно від строків проведення РЙТ після операції всі пацієнти були розподілені на 3 групи. Початковим періодом вважали дату видалення пе­рвинної пухлини.

До 1-ї групи увійшли 97 хворих (76 жінок і 21 чоловік) віком 32-76 років (середній вік 54 роки), які одержали РЙТ через 30-60 днів після операції. Гістологічно у 62 виявили папілярний рак, у 15 фолікулярний, у 20 змішані форми ДРЩЗ.

У 2-гу групу було включено 192 пацієнти (147 жінок і 45 чоловіків) віком 19-68 років (серед­ній вік 43,5 року), які одержали ¹³¹І через 61 день 6 міс після тиреоїдектомії. Гістологічно у 126 діаг­ностовано папілярний рак, у 76 фолікулярний, у 40 змішані форми.

До 3-ї групи увійшли 87 осіб (70 жінок і 17 чоловіків) віком 18-67 років (середній вік 42,5 ро­ку), яким РЙТ було проведено в термін понад 6 міс після хірургічного втручання. Папілярний рак діагностовано у 52, фолікулярний у 20, змішані форвизначали у 63,8% хворих, фолікулярний у 16,2%, ми у 15. 

Загалом папілярний рак щитовидної залози визначали у 63,8% хворих, фолікулярний – у 16,2%, змішані форми – у 20,0%.

Розподіл хворих за класифікацією ТИМ на­ведено у табл. 1.

Таблиця 1. Розподіл хворих за показниками ТNМ

* До таблиці внесені лише ті хворі, для яких були вказані дані класифікації у післяопераційному діаг­нозі.

Одержані дані свідчать про те, що кількість хворих з T1-2N0M0 у 1-й та 2-й групах достовірно (p<0,05) менша, ніж у 3-й групі, тоді як частота метастазування в лімфатичні вузли достовірно вища (p<0,05).

В табл. 2 наведені результати післяопераційної сцинтиграфії, проведеної після РЙТ.

Таблиця 2. Дані сцинтиграфії хворих на ДРЩЗ в різні строки після хірургічного лікування

*МЛВ — метастази в лімфатичні вузли; **МТЛ — метастази в легені. 

За даними сцинтиграфії, у більшості об­стежених хворих (72,1%) виявляли ЗТЩЗ. Із 105 (27,9%) хворих з реґіонарними та відділеними ме­тастазами 25,7% отримали РЙТ в термін до 2 міс після операції, у 67,0% РЙТ була проведена через 2-6 міс, у 13,6% — через 6 міс і більше. Хворим 3-ї групи проводили РЙТ в середньому через 15,1 міс після хірургічного лікування, а до того перебували під наглядом лікаря за місцем проживання. Харак­теризуючи 3-тю групу пацієнтів, важко визначити причину відстроченого обстеження та лікування. Незважаючи на те що у більшості хворих цієї групи при сцинтиграфії визначали тільки ЗТЩЗ, у 11,5% було виявленометастази в реґіонарні лімфатичні вузли, а у 3,4% — метастази в легені. Оскільки ці пацієнти поступали з різних регіонів України та 25,3% з них після операції отримали дистанційну променеву терапію, не виключено, що у спеціаліс­тів, які спостерігали їх, була впевненість в ефекти­вності проведеного лікування. Адекватного післяо­пераційного спостереження, що включало б сцинтиграфію з ¹³¹І та визначення рівня сироваткового тиреоїдного гормону у хворих цієї групи не відмі­чено.