Изучение снижения риска развития тромботических осложнений у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями. Ацетилсалициловая кислота как препарат первого ряда при лечении больных ишемической болезни сердца. Краткие данные результатов проведенных исследований.
Белоусов Д.Ю., Афанасьева Е.В
Введение
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), такие как инфаркт миокарда и инсульт, занимают ведущее место в структуре общей смертности в большинстве развитых стран. Так, по данным ВОЗ, в 2008 г. от ССЗ умерли 17,3 млн человек, что составило 30% всех случаев смерти в мире. Из этого числа 7,3 млн человек умерли от ишемической болезни сердца (ИБС), 6,2 млн человек – в результате инсульта. По оценкам ВОЗ, к 2030 г. около 23,3 млн человек умрет от ССЗ, главным образом от болезней сердца и инсульта, которые, по прогнозам, останутся единственными основными причинами смерти [7].
Снижение риска развития тромботических осложнений у больных ССЗ остается актуальной задачей современной фармакотерапии. Препаратом первого ряда, сохраняющим лидирующее положение во всех рекомендациях по лечению больных ИБС, остается ацетилсалициловая кислота (АСК). В 2002 г. Antithrombotic Trialists’ Collaboration опубликовало крупнейший метаанализ рандомизированных клинических исследований о преимуществах АСК у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО). По данным этого метаанализа, ежедневное применение АСК в низкой дозе может уменьшить число серьезных сосудистых осложнений у 40 из 1 тыс. пролеченных больных в год [1]. Эти и другие исследования позволили включить АСК во все современные международные и российские рекомендации по лечению инфаркта миокарда, ишемического инсульта, атеросклероза периферических сосудов с уровнем доказательности класса IA [8]. В соответствии с рекомендациями Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, низкая доза АСК или ее комбинации с антацидом также показаны пациентам старше 50 лет с высоким и очень высоким риском ССО даже при отсутствии других ССЗ или пациентам с умеренным повышением уровня сывороточного креатинина. Доказано, что польза от снижения риска ССО при использовании АСК превышает риск развития кровотечения.
Однако несмотря на высокую эффективность в качестве средства вторичной профилактики сердечно-сосудистой патологии, применение АСК может вызывать побочные гастроинтестинальные явления. Так, по данным американских экспертов, длительный прием даже низких доз АСК связан с увеличением риска осложнений со стороны ЖКТ в 2–4 раза [2].
Основной механизм эрозивно-язвенного процесса, вызванного применением АСК, связан с подавлением продукции простагландинов Е2, I2 и D2, обеспечивающих секрецию бикарбонатов и процессы репарации слизистой оболочки (СО) ЖКТ. Число и тяжесть осложнений со стороны ЖКТ при этом возрастают с увеличением длительности приема препаратов АСК.
В популяционном когортном исследовании «случай – контроль» риск развития ЖКТ-кровотечений у лиц, принимающих АСК в качестве средства профилактики, выше, чем у пациентов, не принимающих АСК, и вероятность развития события составляет 1 случай на 601 пациента в течение 1 года [5]. Однако, по мнению авторов исследования, этот риск оправдан снижением частоты угрожающих жизни сердечно-сосудистых событий. Самым значимым из них является развитие гастропатий, ассоциированных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП-ассоциированные гастропатии), под которыми понимают эрозивно-язвенные поражения гастродуоденальной зоны, связанные с приемом этих препаратов и имеющие характерную клинико-эндоскопическую картину. Особенно важно учитывать возможность возникновения НПВП-ассоциированных гастропатий у пожилых пациентов, длительно применяющих низкие дозы АСК.
Одним из методов уменьшения гастротоксичности длительной терапии АСК является назначение специальных лекарственных форм АСК. В настоящее время широкое применение получили обычная или непокрытая форма АСК, энтерик или покрытая форма с неактивными компонентами, слаборастворимыми в кислой среде желудка, и буферная, также покрытая кислотонеустойчивым водорастворимым слоем, но сочетающая в себе АСК и антацид (окись алюминия, гидроксид магния). Предполагается, что включение в состав антацида приводит к снижению гастротоксичности АСК благодаря ослаблению прямого раздражающего действия кислоты на СО ЖКТ [3].
Таким образом, для снижения риска ССО со стороны ЖКТ в повседневной кардиологической практике используются преимущественно 2 формы АСК: энтерик и буфер. Подавление чрезмерной активности тромбоцитов и благодаря этому снижение риска развития тромботических осложнений являются основными эффектами АСК, мотивирующими врача к ее назначению, а пациента – к приему.
Несмотря на большой массив доказательной информации, накопленный в отношении АСК, в т. ч. антиагрегантной эффективности [9] и безопасности [6, 13] препаратов в зависимости от используемой формы, остается открытым вопрос о фармакоэкономической эффективности, чему и посвящен данный анализ.
Цель исследования – провести сравнительный фармакоэкономический анализ 2-х препаратов АСК – комбинированного препарата с гидроксидом магния (Кардиомагнил) и ТромбоАСС при проведении антиагрегантной терапии кардиологических пациентов.
Методология исследования
Фармакоэкономический анализ был проведен согласно отраслевому стандарту «Клинико-экономические исследования», применяемому в Российской Федерации [10].
Целевая популяция: пациенты старше 60 лет с высоким риском развития ССО, т. е. с:
– ИБС;
– перенесенным инфарктом миокарда;
– церебральным или периферическим атеросклерозом.
Перспектива анализа. Данный фармакоэкономический анализ проводится с позиции российской системы здравоохранения в рамках обязательного медицинского страхования (ОМС).
Основная аудитория: терапевты, кардиологи, невропатологи, организаторы здравоохранения, специалисты по экономике здравоохранения.
Временной горизонт. Горизонт фармакоэкономического анализа был принят за 12 мес., исходя из предположения, что в течение этого периода времени пациенты получат максимальную пользу от лечения, или препарат будет отменен из-за развития нежелательных явлений.
Препараты сравнения. В рамках данного фармакоэкономического анализа препаратами сравнения являются широко применяемые в России препараты, содержащие АСК:
– Кардиомагнил (АСК с гидроксидом магния);
– ТромбоАСС.
Назначение данных препаратов пациентам с высоким риском развития ССО рекомендовано международными и российскими специалистами [8].
Источники данных об эффективности. В фармакоэкономическом анализе в качестве источника данных об эффективности использованы результаты российского клинического исследования Н.В. Ломакина и соавт. (2014) [9].
Источники данных о безопасности. В фармакоэкономическом анализе в качестве источника данных о безопасности использованы результаты российских клинических исследований А.Л. Верткина (2009), Э.П. Яковенко (2013) [6, 13], в которых оценивалась сравнительная безопасность применения препаратов, содержащих АСК.
Исходы терапии:
– частота встречаемости НПВП-ассоциированных гастропатий (%);
– без развития НПВП-ассоциированных гастропатий (%).
Источник данных о ценах на сравниваемые препараты: розничные цены по РФ за январь – март 2014 г. на сравниваемые препараты (по данным IMS Russia «Розничный аудит лекарственных средств в РФ»).
Параметры использования ресурсов здравоохранения. По тарифам на медицинские услуги Московского городского фонда ОМС (МГФОМС), введенным в действие с 01.10.2014 г. [11], была рассчитана стоимость терапии осложнений (НПВП-ассоциированных гастропатий).
Обзор клинико-экономической модели. Модель оценивает экономическую эффективность препаратов сравнения и основана на результатах клинических исследований.
Поскольку данные исследований не сравнивали клиническую эффективность препаратов, содержащих АСК, модель представляет собой анализ минимизации затрат (Cost-Minimization Analysis) конкретного препарата и состоит из одной линии терапии, предоставляя краткосрочные экономические оценки (рис. 1).
Дисконтирование. Дисконтирование стоимости медицинских услуг, препаратов, исходов заболевания и результатов не производилось, т. к. временной горизонт анализа не превышал 12 мес. [12].
Прочее. Все расчеты выполнены в рублевых ценах 2014 г., произведены в MS Excel, 2010 г., доступны и прозрачны для анализа. Окончательные данные выражены в рублях в показателях экономии затрат.
Результаты
Анализ эффективности
Результаты проведенного Н.В. Ломакиным и соавт. (2014) исследования [9] показали, что недельный прием 2-х разных форм АСК (Кардиомагнил и ТромбоАСС) приводил к достоверному снижению агрегации тромбоцитов, индуцированной как низкими (1,0 мкМ), так и высокими (5,0 мкМ) дозами аденозиндифосфата (АДФ), и к восстановлению феномена дезагрегации (рис. 2).
При приеме препарата Кардиомагнил наблюдалось достоверное снижение активности тромбоцитов по сравнению с таковым на фоне приема ТромбоАСС. В группе пациентов, получавших ТромбоАСС, отмечено достоверно больше случаев резистентности к препарату, чем в группе принимавших Кардиомагнил. Кардиомагнил в значимо большей степени, чем ТромбоАСС, снижал уровень тромбоксана В2 (54,4 и 34,7% соответственно). Таким образом, были выявлены различия в дезагрегантной активности сравниваемых препаратов АСК. Буферная форма АСК (Кардиомагнил) оказывает более выраженное антиагрегантное действие и ассоциирована с меньшим уровнем резистентности по сравнению с ТромбоАСС.
Однако, несмотря на имеющиеся в литературе данные о различиях в их дезагрегантной активности, клиническая эффективность препаратов Кардиомагнил и ТромбоАСС в данном исследовании не рассматривалась.
Анализ безопасности
Безопасность применения препарата Кардиомагнил и ТромбоАСС у кардиологических пациентов пожилого возраста была оценена в сравнительном клиническом исследовании, проведенном Э.П. Яковенко и соавт. [13]. Был проведен сравнительный анализ влияния 2-х форм АСК: таблеток, покрытых энтеросолюбильными оболочками (ТромбоАСС 100 мг), и таблеток, в состав которых включен невсасывающийся антацид гидроксид магния – Кардиомагнил (АСК 150 мг + магния гидроксид 30,4 мг), на частоту развития желудочных диспепсических расстройств и эрозивно-язвенных поражений СО желудка.
В исследование были включены 132 больных (80 женщин, 52 мужчины), средний возраст – 65,2 года. Одним из важных критериев включения в исследование был прием не менее 12 мес., предшествующих данному исследованию, АСК по поводу сердечно-сосудистой патологии. Включенные в исследование пациенты были распределены на 2 группы. 1-ю группу, получавшую Кардиомагнил 150 мг/сут, составили 68 пациентов, из них 27 (39,7%) мужчин и 41 (60,3%) женщина, средний возраст составил 67,9±7 лет. Во 2-ю группу, принимающую ТромбоАСС 100 мг/сут, вошли 25 (39,1%) мужчин и 39 (60,9%) женщин, средний возраст – 65±11 лет. При анализе клинических проявлений оказалось, что эпизоды желудочной диспепсии, которые являлись причиной обращения за медицинской помощью и дополнительного приема лекарственных средств для коррекции диспепсии, у больных, получавших на протяжении 1 года Кардиомагнил, возникали значительно реже, чем у принимавших ТромбоАСС (30 и 55% соответственно, р<0,05). Частота выявления эритематозно-геморрагических изменений СО желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК) без язв и эрозий в группе пациентов, получающих Кардиомагнил, оказалась существенно ниже. В то же время частота выявления эрозий и язв, а также степень тяжести поражения СО желудка и луковицы ДПК в группах существенно не различались.
Анализ затрат
В данном исследовании были оценены только прямые медицинские затраты на годовой курс терапии препаратом Кардиомагнил и ТромбоАСС. К прямым медицинским затратам были отнесены следующие:
– на базовую антиагрегантную фармакотерапию;
– на коррекцию побочных эффектов (частота встречаемости эпизодов желудочной диспепсии в группе препарата Кардиомагнил составила 30%, в группе ТромбоАСС – 55%, р<0,05).
Было принято допущение, что при развитии желудочной диспепсии больным требовались консультация гастроэнтеролога и курс лечения: омепразол 40 мг/сут, алгелдрат+магния гидроксид 4–6 доз/сут в течение 4 нед.
Анализ затрат на лекарственные средства осуществляли на основе данных о стоимости лекарственного препарата, представленных в сети Интернет на сайте www.pharmindex.ru по состоянию на 15 декабря 2014 г. Расчеты производились в ценах конечного потребителя в связи с тем, что профилактика ИБС проводится не только в стационаре, но и на амбулаторном этапе, когда пациенты оплачивают лекарственные препараты самостоятельно. Для оценки затрат на консультацию гастроэнтеролога использовались тарифы на медицинские услуги МГФОМС [11].
При расчете затрат в группе пациентов, получавших Кардиомагнил, использовались цены на Кардиомагнил 150 мг/сут, т. к. в исследовании, проведенном под руководством Э.П. Яковенко и соавт. [13], больные получали именно эту лекарственную форму.
Результаты
Затраты на годовой курс антиагрегантной терапии препаратами Кардиомагнил и ТромбоАСС представлены в таблице 1.
Средняя стоимость 1 мг препарата Кардиомагнил составила 0,02309 руб./мг, средняя стоимость 1 мг ТромбоАСС – 0,02046 руб./мг. После определения средней стоимости 1 мг рассчитывали стоимость суточной и курсовой дозы лекарственных средств, а также общей стоимости фармакотерапии препаратами Кардиомагнил и ТромбоАСС.
Исходя из условий клинического исследования больные в одной группе получали по 150 мг/сут Кардиомагнила, а в другой – по 100 мг/сут ТромбоАСС. Длительность курса составила 1 год. Стоимость суточной дозы Кардиомагнила – 3,46 руб./сут, ТромбоАСС – 2,05 руб./сут. Стоимость годового курса фармакотерапии препаратом Кардиомагнил составила 1264,51 руб., ТромбоАСС – 747,12 руб.
Оценка затрат на коррекцию побочных эффектов
Далее были рассчитаны затраты на коррекцию побочных эффектов. По принятому допущению для коррекции побочных эффектов у пациентов обеих групп использовались омепразол по 40 мг/сут и алгелдрат+магния гидроксид 4–6 доз по 15 г/сут. Курс терапии составлял 1 мес. По данным базы IMS Health Russia, средняя розничная цена омепразола составила 308,68 руб. за упаковку 40 мг № 28, средняя розничная цена препарата алгелдрат+магния гидроксид – 486,28 руб. за упаковку суспензии для приема внутрь по 15 мл № 30. Итого затраты на курс лекарственной терапии диспепсии составили 2762,13 руб. в 1 мес. на 1 пациента.
Для назначения терапии предполагалось, что пациенту требовалась консультация гастроэнтеролога. Согласно тарифам на медицинские услуги МГФОМС, затраты на консультацию гастроэнтеролога составили 185,86 руб.
Суммарные затраты на коррекцию желудочной диспепсии, состоящей из консультации гастроэнтеролога и фармакотерапии, в группе пациентов, получавших Кардиомагнил, составили 884,40 руб., в группе пациентов, получавших ТромбоАСС, – 1621,39 руб. Результаты представлены в таблице 2.
Следующим этапом был расчет прямых медицинских затрат путем суммирования затрат на основную антиагрегантную терапию и затрат на консультацию гастроэнтеролога и лекарственную терапию желудочной диспепсии.
Прямые медицинские затраты в группе пациентов, получавших Кардиомагнил, составили 2148,91 руб., а в группе пациентов, получавших ТромбоАСС, – 2368,51 руб. в расчете на 1 пациента (табл. 3).
Из данных, представленных в таблице 3, видно, что годовой курс антиагрегантной фармакотерапии препаратом Кардиомагнил на 220 руб. дешевле терапии ТромбоАСС. Однако стоит отметить, что большая часть в структуре прямых медицинских затрат в обеих группах пациентов приходится на препараты для коррекции побочных эффектов. В связи с этим в случае, если для нивелирования побочных эффектов будут использоваться другие лекарственные препараты, результаты должны быть скорректированы.
Обсуждение
Доказано, что прием АСК снижает риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. Однако побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта, в т. ч. при приеме защищенных форм АСК, могут лимитировать их использование.
Проведенный фармакоэкономический анализ показал, что эпизоды желудочной диспепсии, которые являются причиной обращения за медицинской помощью у больных, получающих на протяжении года Кардиомагнил, возникали значительно реже, чем у принимавших ТромбоАСС (30 и 55% соответственно, р<0,05), что вело к экономии затрат на терапию побочных эффектов.
При этом нужно иметь в виду, что снижение частоты развития диспепсии приводит не только к экономии затрат на терапию побочных эффектов, но и способствует повышению приверженности к терапии. Так, было показано, что около 1/3 всех пациентов, прекративших прием АСК, отказались от препарата вследствие развития побочных эффектов со стороны ЖКТ [4].
Снижение частоты развития желудочных диспепсических расстройств при приеме Кардиомагнила связано с наличием в его составе антацида – гидроксида магния.
Вывод
Антиагрегантная терапия препаратом Кардиомагнил кардиологических пациентов пожилого возраста позволяет снизить затраты на годовой курс фармакотерапии на 220 руб. в расчете на 1 пациента по сравнению с терапией ТромбоАСС. Однако следует отметить, что в структуре общих затрат при лечении препаратом ТромбоАСС преобладают затраты на коррекцию желудочной диспепсии. Затраты на коррекцию побочных эффектов при применении препарата Кардиомагнил в расчете на 1 пациента на 737 руб. меньше, чем при применении ТромбоАСС.
Важно помнить, что безопасность лекарственных средств увеличивает приверженность пациентов к лечению, что, в свою очередь, является основой эффективной терапии.
Литература
- Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // BMJ. 2002. Vol. 324 (7329). Р. 71—86.
- Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S. et al. ACCF / ACG / AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents // J Am Coll Cardiol. 2008 Oct 28. Vol. 52 (18). Р. 1502—1517.
- Clarke R.J., Mayo G., Price P., FitzGerald G.A. Suppression of thromboxane A2 but not of systemic prostacyclin by controlled-release aspirin // N Engl J Med. 1991 Oct 17. Vol. 325 (16). Р. 1137–1141.
- Herlitz J., Tth P.P., Naesdal J. Low-dose aspirin therapy for cardiovascular prevention: quantification and consequences of poor compliance or discontinuation // Am J Cardiovasc Drugs. 2010. Vol. 10 (2). Р. 125–141.
5. Lin K.J., De Caterina R., Garc.a Rodr.guez L.A. Low-dose aspirin and upper gastrointestinal bleeding in primary versus secondary cardiovascular prevention // Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2014 Jan. Vol. 7 (1). Р. 70—77. - Верткин А.Л., Аристархова О.Ю., Адонина Е.В., Галкин И.В., Коцелапова Э.Ю. Безопасность и фармакоэкономическая эффективность применения различных препаратов ацетилсалициловой кислоты у пациентов с ИБС // Русский медицинский журнал. 2009. Т. 17. № 9. С. 1–6.
- ВОЗ. Сердечно-сосудистые заболевания. Информационный бюллетень № 317, январь 2015 г. [Электронный ресурс] http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/ru.
- Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации., М., 2004. 28 с.
- Ломакин Н.В., Русанова А.В., Бурячковская Л.И., Вершинина М.Г. Сравнение антиагрегантной эффективности разных форм ацетилсалициловой кислоты // Сердце. 2014. Т. 13. № 4 (78).
- Отраслевой стандарт «Клинико-экономические исследования. Общие положения». Приказ Минздрава РФ от 27.05.2002 №163 [Электронный ресурс] http:// www.healtheconomics.ru/index.php?option=com_content&view=article&id=300:-q-q&catid=55: 2009-05-29-19-56-44&Itemid=104.
11. Тарифы на медицинские услуги Московского городского фонда ОМС, введенные в действие с 01.10.2014 г. [Электронный ресурс]. http://www.mgfoms.ru. - Ягудина Р.И., Куликов А.Ю., Серпик В.Г. Дисконтирование при проведении фармакоэкономических исследований // Фармакоэкономика. 2009. № 4. С. 10–13.
- Яковенко Э.П., Краснолобова Л.П., Яковенко А.В., Агафонова Н.А., Иванов А.Н., Богомолова Е.А., Павлова Ю.Ю., Прянишникова А.С. Влияние препаратов ацетилсалициловой кислоты на морфофункциональное состояние слизистой оболочки желудка у кардиологических пациентов пожилого возраста // Сердце. 2013. Т. 12. № 3 (71). С. 145–150.
Комментировать