Амлодипин как «антагонист кальция» (АК), относящийся к «антагонистам кальция» III поколения. Клиническая фармакология и терапевтическое применение амлодипина, переносимость амлодипина при артериальной гипертензии.
Д.В.Преображенский, Н.И.Некрасова, С.П.Носенко, И.Д.Вышинская, Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
В течение почти 50 лет в кардиологической практике применяется большая и весьма неоднородная по химической структуре и фармакологическим эффектам группа лекарственных средств, для обозначения которой наиболее часто используется термин «антагонисты кальция» (АК). В литературе нередко встречаются другие названия этой группы препаратов: антагонисты (или блокаторы) входа кальция, антагонисты (или блокаторы, или ингибиторы) медленных каналов, антагонисты (или блокаторы, или ингибиторы) кальциевых каналов.
Общим свойством АК, используемых в кардиологии, является конкурентный антагонизм с внеклеточным кальцием в отношении потенциалзависимых кальциевых каналов L-типа мембран кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток. АК инактивируют кальциевые каналы и тем самым уменьшают количество ионов кальция, проникающих из внеклеточного пространства внутрь клеток.
Первые АК были короткодействующими. Их нужно было назначать 3–4 раза в день, что было большим неудобством для больных. Более того, по некоторым данным, по крайней мере АК 1,4- дигидропиридинового ряда, повидимому, повышают риск развития инфаркта миокарда (ИМ).
Удлинения продолжительности действия лекарственных препаратов можно добиться двумя способами:
путем создания лекарственных форм с замедленным высвобождением активного вещества;
путем синтеза химических соединений с медленной элиминацией или длительным депонированием в клеточной мембране гладкомышечной клетки стенки артерии и кардиомиоцитов.
Создатели амлодипина пошли по 2-му пути и синтезировали химическое соединение с длительным периодом полувыведения. Амлодипин стал 1-м АК, который T.Toya-Oka и W.Nayler предложили отнести к АК III поколения, противопоставив его тем самым как верапамилу, дилтиазему и нифедипину (АК I поколения), так и их ретардным формам (АК II поколения) (табл. 1).
АК III поколения отличаются важными фармакологическими особенностями:
а) более предсказуемая эффективность благодаря высокой биодоступности (60–80%) и незначительным различиям между максимальной и минимальной концентрациями препарата в крови на протяжении суток;
б) высокая тканевая селективность, благодаря которой он практически не оказывает влияния на сократимость миокарда, функцию синусового узла и атриовентрикулярную проводимость;
в) сверхдлительное действие препарата – на протяжении более 24–36 ч, что делает ненужным создание его ретардных форм.
Среди АК III поколения наибольшее число исследований посвящено изучению амлодипина, который используется в кардиологической практике около 30 лет. Лацидипин изучался в двух сравнительных рандомизированных исследованиях, в то время как лерканидипин и манидипин в крупных рандомизированных исследованиях не изучались.
Клиническая фармакология амлодипина.
При приеме внутрь амлодипин полностью всасывается в тонком кишечнике. Его биодоступность колеблется от 60 до 80%, что значительно выше, чем у лацидипина (в среднем 10%), нифедипина (56%), фелодипина (15%) и других АК (табл. 2). Ни всасываемость, ни биодоступность амлодипина не изменяются при его совместном назначении с пищей.
Плазменные концентрации амлодипина достигают максимума примерно через 6 ч после приема препарата внутрь. Поэтому амлодипин (в отличие от нифедипина) не подходит для быстрого снижения артериального давления (АД).
Амлодипин циркулирует в крови в прочной связи с белками плазмы крови (95%). У амлодипина очень большой объем распределения (21 л/кг веса тела). Наибольшие его концентрации обнаруживаются в печени, легких, почках и надпочечниках. С другой стороны, он плохо проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а значит, не оказывает влияние на центральную нервную систему и развитие плода во время беременности.
Период полужизни амлодипина в плазме крови значительно больше, чем у других АК, и колеблется от 35 до 52 ч, что связано с медленной скоростью его биотрансформации в печени (см. табл. 2). Период полужизни амлодипина удлиняется с возрастом (с 35 до 48 ч) и при наличии артериальной гипертензии – АГ (64 ч). Поэтому амлодипин может считаться АК первого ряда для длительной терапии больных АГ или стабильной стенокардией напряжения.
Единственный путь элиминации амлодипина из организма – метаболизм в печени с образованием по меньшей мере 10 неактивных метаболитов, которые выводятся почками.
Основные параметры фармакинетики амлодипина незначительно изменяются у больных с почечной недостаточностью. Это обеспечивает его безопасное использование у больных пожилого и старческого возраста, у которых часто имеется та или иная степень дисфункции почек. Однако период полужизни амлодипина в плазме крови значительно удлиняется при печеночной недостаточности. Поэтому применение амлодипина у больных с циррозом печени требует осторожности.
Терапевтическое применение амлодипина
Основной областью клинического применения амлодипина, как и других АК, является длительное лечение АГ, как эссенциальной, так и вторичной. Однако наиболее интересные результаты были получены при изучении эффектов амлодипина у больных с хронической ишемической болезнью сердца (ИБС) и атеросклерозом коронарных и сонных артерий.
ИБС и коронарный атеросклероз.
Амлодипин, как и другие АК, обладает антиангинальным (антиишемическим) действием и широко используется при лечении хронических форм ИБС.
Как и другие АК, амлодипин предупреждает развитие приступов вазоспастической стенокардии (стенокардия Принцметала). Однако его использование может быть предпочтительнее, если речь идет о длительной терапии больных с вазоспастической стенокардией. Ведь антиангинальное (антиишемическое) действие амлодипина при приеме 1 раз в сутки продолжается более 24 ч. К тому же он отличается хорошей переносимостью при длительном применении.
В ряде контролируемых исследований установлен значительный антиангинальный (антиишемический) эффект амлодипина по сравнению с плацебо, атенололом, дилтиаземом и другими препаратами. В частности, у больных с ИБС со стабильной стенокардией напряжения амлодипин (5– 10 мг/сут) уменьшает число приступов стенокардии и потребление таблеток нитроглицерина (в среднем на 50%) и увеличивает продолжительность выполнения физических нагрузок. По данным 4- недельного плацебоконтролируемого исследования, амлодипин (10 мг/сут) через 24 ч после приема внутрь увеличивал продолжительность выполнения физической нагрузки на тредмиле (в среднем на 31%) и время выполнения нагрузки до появления приступа стенокардии (на 48%). После приема плацебо продолжительность выполнения физической нагрузки на тредмиле и время выполнения нагрузки до появления приступа стенокардии уменьшались (на 6 и 8% соответственно).
По антиангинальной (антиишемической) эффективности амлодипин не уступает b- адреноблокаторам (БАБ) и другим АК. В отличие от верапамила и дилтиазема амлодипин можно комбинировать с БАБ, которые значительно усиливают его антиангинальное (антиишемическое) действие.
Таким образом, амлодипин является эффективным антиангинальным (антиишемическим) средством, которое может использоваться при лечении как ангиоспастической стенокардии, так и стабильной стенокардии напряжения. Антиангинальная эффективность амлодипина значительно возрастает при его комбинировании с БАБ.
Амлодипин, как и другие вазоселективные АК, не ухудшает, а возможно, даже улучшает углеводный обмен, что позволяет без опасений назначать его для лечения АГ у больных с метаболическим синдромом или сахарным диабетом (СД) типа 2.
Амлодипин и другие вазоселективные АК не оказывают неблагоприятного влияния на метаболизм липидов. И потому в отличие от БАБ их можно безопасно назначать для длительной терапии ИБС у больных с атерогенной дислипидемией. Более того, в двух плацебоонтролируемых исследованиях изучалась способность амлодипина тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза, несмотря на отсутствие какого—либо влияния на основные показатели липидного состава крови. Это исследования PREVENT и CAMELOT. В 3-летнем плацебоконтролируемом исследовании PREVENT амлодипин (5–10 мг/сут) значительно замедлял прогрессирование атеросклероза сонных артерий или даже вызывал обратное его развитие, судя по изменениям толщины интима–медиа. На течение коронарного атеросклероза, по данным повторной коронарографии, амлодипин не оказывал существенного влияния. Правда, при ретроспективном анализе результатов исследования PREVENT обнаружено, что амлодипин способен вызывать регрессию коронарного атеросклероза, если стеноз превышает 70%.
Основной результат исследования PREVENT заключается в том, что амлодипин значительно, хотя не всегда достоверно, уменьшал риск развития коронарных событий.
В частности, под влиянием амлодипина общая смертность уменьшается в среднем на 26%, риск ИМ – на 6%, риск инсульта – на 1% и потребность во вмешательствах на коронарных артериях– на 43% (табл. 3). Значительное уменьшение потребности больных с ИБС во вмешательствах на коронарных артериях имеет особенно важное значение, поскольку избавляет их от не всегда безопасных оперативных вмешательств. К тому же амлодипин позволяет сократить финансовые затраты на эти вмешательства, а также на госпитализацию в связи с нестабильной стенокардией.
В сравнительном рандомизированном исследовании CAMELOT у больных с ИБС амлодипин тормозил прогрессирование коронарного атеросклероза в отличие от плацебо и эналаприла. Различия в результатах исследований PREVENT и CAMELOT, касающихся влияния амлодипина на прогрессирование коронарного атеросклероза, можно объяснить тем, что в 1-м статины одновременно получали 27% больных, а во 2-м – 83% больных.
Таким образом, амлодипин способен тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза в том случае, если назначается в комбинации со статинами. Кроме того, он может тормозить прогрессирование атеросклероза сонных артерий. Этими свойствами он отличается от других АК, способность которых тормозить атерогенез артерий не доказан.
АГ
Амлодипин обладает высокой антигипертензивной эффективностью, связанной с его выраженным сосудорасширяющим действием. Он вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления, при этом частота сердечных сокращений и ударный объем практически не изменяются. Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия выгодно отличает амлодипин от верапамила и дилтиазема, применение которых нежелательно при фракции выброса левого желудочка (ЛЖ) меньше 40%, а отсутствие рефлекторной тахикардии – от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина.
Амлодипин отличается от подавляющего большинства других АК постепенным проявлением антигипертензивного действия – через несколько дней после начала терапии. Максимальный антигипертензивный эффект препарата обнаруживается через 4–8 нед, поэтому начальную дозу амлодипина (5 мг 1 раз в день) не следует удваивать ранее чем через 2–4 нед после начала терапии.
В дозе 5–10 мг/сут амлодипин снижает систолическое АД в среднем на 15 мм рт. ст. и диастолическое – на 10–15 мм рт. ст. В длительных исследованиях амлодипин вызывает значительное снижение диастолического АД или его нормализацию более чем у 70–90% больных с мягкой или умеренной формами АГ. Как и другие АК дигидропиридинового ряда, амлодипин особенно эффективен у пожилых больных с изолированной систолической АГ.
В течение 16 нед изучалась эффективность монотерапии амлодипином (5–10 мг/сут). В течение первых 4 нед исследования АД снизилось в среднем на 16,3/12,5 мм рт. ст. К концу исследования хороший антигипертензивный эффект амлодипина (снижение диастолического АД ниже 90 мм рт. ст. или по крайней мере на 10 мм рт. ст.) был достигнут у 86% больных. Антигипертензивный эффект амлодипина был более выражен у женщин, а также у больных старше 65 лет. В отличие от тиазидных диуретиков, БАБ и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) при АГ амлодипин, как и другие АК, одинаково эффективен у белой и негроидной расы.
Таким образом, антигипертензивная эффективность амлодипина одинаково выражена независимо от возраста, пола и расы больных. Более того, его антигипертензивная эффективность не зависит от плазменной активности ренина, которой объясняют возрастные и половые различия в эффективности, например, тиазидных диуретиков или БАБ. Для России важное значение имеет тот факт, что ни курение, ни масса тела не снижают антигипертензивной эффективности амлодипина в отличие, например, от БАБ и ИАПФ.
Амлодипин при приеме 1 раз в день обеспечивает значительное и равномерное снижение АД на протяжении суток. Более того, его антигипертензивное действие продолжается более 24–48 ч, поэтому амлодипин может считаться препаратом выбора для длительной терапии АГ у больных, которые не хотят или забывают регулярно принимать антигипертензивные препараты.
Как известно, для объективной оценки длительности и равномерности антигипертензивного действия лекарственных препаратов в последние годы используют отношение остаточного (конечного) эффекта к наибольшему (пиковому) эффекту (ОЭ/НЭ). Считается, что ОЭ/НЭ для новых антигипертензивных препаратов должно быть не менее 50% (или 0,5).
Этим требованиям не удовлетворяет ни один из АК I поколения, а также большинство пре паратов II поколения.
У большинства АК II поколения отношение ОЭ/НЭ колеблется в широких пределах: минимальные значения ОЭ/НЭ составляют не менее 50% лишь у ретардных форм нифедипина и нисолдипина. Из АК III поколения минимальные значение ОЭ/НЭ не менее 50% обнаружены лишь у амлодипина и лерканидипина (табл. 4).
По данным плацебоонтролируемых исследований, при назначении амлодипина в дозах 5 и 10 мг/сут средние значения его отношения ОЭ/НЭ для диастолического АД колеблются от 50 до 100%, составляя в среднем 63% (см. табл. 4). Следовательно, амлодипин – один из немногих АК длительного действия, у которого значения отношения ОЭ/НЭ превышают 50% и могут достигать 100%.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) не ослабляют антигипертензивного действия амлодипина в отличие от эффектов тиазидных диуретиков, БАБ и ИАПФ.
При длительном назначении амлодипин вызывает обратное развитие гипертрофии ЛЖ. По способности вызывать регрессию гипертрофии ЛЖ он не уступает ни диуретикам, ни ИАПФ. Амлодипин уменьшает экскрецию альбуминов с мочой у больных СД типа 2. По некоторым наблюдениям, ренопротективное действие амлодипина у больных с диабетической нефропатией столь же выражено, как и действие ИАПФ, которые считаются препаратами выбора у такого рода больных.
Как и у других вазоселективных АК, у амлодипина церебропротективное действие более выражено, чем кардиопротективное. Поэтому в качестве монотерапии он больше подходит для профилактики инсульта. Особенно эффективен амлодипин в качестве средства первичной или вторичной профилактики инсульта у пожилых больных с изолированной систолической гипертензией. Церебропротективное действие амлодипина обусловливается не только его высокой антигипертензивной эффективностью, но и способностью замедлять прогрессирование атеросклеротического поражения сонных и других экстракраниальных мозговых артерий, которое наряду с АГ является важным фактором риска развития ишемического инсульта. Данные экспериментальных исследований указывают на возможное протективное действие амлодипина в отношении нейронов. Дело в том, что амлодипин, как и другие липофильные АК, может проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать влияние на метаболизм моноаминовых медиаторов, дефицит которых имеет место при дегенеративных деменциях. Это делает перспективным его использование в качестве средства для профилактики когнитивных нарушений у лиц пожилого и старческого возраста.
Как и другие вазоселективные АК, амлодипин способен ослаблять рефлекторный спазм внутримозговых артерий при субарахноидальном кровоизлиянии и тем самым уменьшать степень ишемического повреждения головного мозга. В результате улучшается отдаленный исход у больных, перенесших субарахноидальное кровоизлияние.
Для профилактики ИМ препарат лучше комбинировать с БАБ и/или статинами. Амлодипин не оказывает существенного влияния на липидный состав крови, а также основные показатели метаболизма глюкозы, что делает его применение безопасным при лечении АГ у больных с атерогенной дислипидемией и СД.
При лечении АГ важное клиническое значение имеют такие полезные фармакологические эффекты амлодипина, как сверхдлительное антигипертензивное действие, антиангинальный (антиишемический), вазо- и ренопротективный и, возможно, антиатерогенный.
Анализ данных литературы свидетельствует о том, что есть несколько категорий больных АГ, у которых использование амлодипина (и, повидимому, других АК дигидропиридинового ряда) может быть более предпочтительным, чем использование других классов антигипертензивных пре— паратов, включая некоторые АК.
АГ у больных с хронической ИБС, учитывая наличие у АК антигипертензивного и антиангинального (антиишемического) эффектов.
Независимо от уровня АД, имеет место синергизм в кардиопротективных эффектах амлодипина (и, возможно, другие АК дигидропиридинового ряда) и статинов.
Изолированная систолическая АГ у пожилых лиц.
АГ у больных со стенозирующим поражением сонных артерий или с высоким риском развития мозгового инсульта.
АГ у больных СД или метаболическим синдромом.
АГ у больных с систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса меньше 40%).
АГ у больных, которые принимают НПВП, например, в связи с деформирующим остеоартрозом.
Реноваскулярная АГ.
В крупном рандомизированном исследовании ASCOT-BPLA почти у 20 тыс. больных АГ сравнивали кардиопротективную эффективность терапии, основанной на использовании амлодипина и атенолола. При необходимости к амлодипину разрешалось добавление ИАПФ периноприла, а к атенололу – тиазидного диуретика бендрофлюметиазида. Первичной конечной точкой были случаи нефатального ИМ (включая безболевые) и фатальной ИБС. Исследование продолжалось в среднем 5,5 года.
АД в группе больных, которые получали терапию, основанную на использовании амлодипина, было в среднем на 2,7/1,9 мм рт. ст. ниже, чем в группе больных, которые получали терапию, основанную на использовании атенолола. Первичная конечная точка при лечении амлодипином достигалась на 10% реже, чем при лечении атенололом.
В группе больных, которые получали терапию, основанную на использовании амлодипина, общая смертность была на 11% ниже (р=0,0247), смертность от сердечно—сосудистых причин – на 24% ниже (р=0,0010) и частота инсультов – на 23% ниже (р=0,0003), чем у больных, которые получали терапию, основанную на использовании атенолола.
Более высокую кардио— и церебропротективную эффективность терапии, основанной на использовании амлодипина, по сравнению с терапией, основанной на использовании атенолола, нельзя польностью объяснить различиями в уровнях достигнутого АД, которые были незначительными.
Наиболее вероятной причиной высокой протективной эффективности амлодипина в исследовании ASCOT-BPLA является его синергизм с аторвастатином, эффективность которого в сравнении с плацебо оценивалась одновременно со сравнением амлодипина и атенолола.
Дело в том, что в рамках исследования ASCOT-BPLA – в плацебоконтролируемом исследовании ASCOT-LLA – более чем у 10 тыс. больных с сывороточными уровнями общего холестерина меньше 6,5 ммоль/л (250 мг/дл) изучали эффективность и безопасность аторвастатина (10 мг/сут). По сравнению с плацебо аторвастатин достоверно снижал общее число случаев смерти от ИБС и нефатального ИМ – в данном случае на 36% (ОР 0,64; 95% ДИ 0,50–0,87).
Ретроспективный анализ данных, полученных в исследованиях ASCOT-BPLA и ASCOT-LLA, показал, что аторвастатин проявляет определенный синергизм с амлодипином, но не с атенололом. Иными словами, кардиопротективный эффект аторвастатина и в меньшей степени его церебропротективный эффект усиливаются при одновременном назначении с амлодипином, но не с атенололом (табл. 5).
Наличие синергизма в кардиопротективных эффектах амлодипина и аторвастатина подтверждается результатами исследования CAMELOT у больных с ИБС, но с нормальным уровнем АД. Как известно, в плацебоконтролируемом исследовании CAMELOT сравнивалось влияние амлодипина и эналаприла на развитие сердечно—сосудистых осложнений. По сравнению с плацебо достоверное снижение сердечно—сосудистых осложнений наблюдалось при лечении амлодипином (в среднем на 31%), но не при лечении эналаприлом. При анализе полученных данных по подгруппам амлодипин предотвращал развитие сердечно— сосудистых осложнений лишь у больных, получавших статины (снижение риска в среднем на 34%). У больных, не получавших статины, амлодипин был неэффективным (снижение риска всего на 4%).
Так или иначе, но в настоящее время амлодипин оказался единственным кардиоваскулярным препаратом, синергизм кардиопротективного и антиатерогенного эффектов которого со статинами доказан.
Следовательно, амлодипин является высокоэффективным антигипертензивным препаратом длительного действия, который отличается превосходной переносимостью и удобен для применения. Как и другие АК, он оказывает также антиангинальное (антиишемическое) действие. Однако в настоящее время амлодипин – единственный АК, о котором известно, что он способен оказывать антиатерогенное действие, по крайней мере в тех случаях, когда он назначается совместно со статинами.
Переносимость амлодипина при АГ.
Амлодипин отличается не только высокой антигипертензивной эффективностью, но и превосходной переносимостью. Например, в исследовании TOMHS 83% больных АГ оставались на монотерапии в течение 4 лет. Амлодипин значительно реже приходится отменять из—за побочных эффектов или комбинировать с другими антигипертензивными препаратами, чем ацебутолол, доксазозин, хлорталидон или эналаприл.
Безопасность амлодипина оценивалась более чем у 2500 больных АГ в разных плацебоконтролируемых исследованиях. Большинство побочных эффектов амлодипина были небольшими или умеренными по выраженности и зависели от дозы препарата. Наиболее часто встречались периферические отеки, головная боль и приливы крови (табл. 6).
Отмена амлодипина потребовалась менее чем у 0,5% больных, с такой же частотой приходилось отменять плацебо.
Итак, длительно действующий АК дигидропиридинового ряда амлодипин является эффективным антигипертензивным и антиангинальным препаратом. При АГ он сравним по эффективности с другими антигипертензивными препаратами основных классов и может назначаться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. При хронических формах ИБС амлодипин увеличивает толерантность к физической нагрузке, уменьшает число приступов стенокардии и потребление нитроглицерина, а также уменьшает число болевых и безболевых эпизодов ишемии миокарда. Амлодипин также улучшает прогноз у больных с ИБС после коронарной ангиопластики. В комбинации со статинами амлодипин способен тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза.
В России появился Амлодипин Сандоз швейцарской компании SANDOZ (группа компаний NOVARTIS).
Комментировать