Аменорея

Аменорея: общая характеристика и варианты классификаций. Пороки развития гонад. Лечение дисгенезии гонад. Описание клинического примера.

И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Лечебный факультет МГМСУ, г. Москва, Россия; Л.Г. Тумилович, ОАО «Моситалмед», г. Москва, Россия Газета «Новости медицины и фармации»

Акушерство, гинекология, репродуктология (275) 2009 (тематический номер) / Лекция

Аменорея — отсутствие менструаций у женщин репро­дуктивного возраста. Нарушение менструального цикла по типу аменореи в популяции среди женщин репродук­тивного возраста составляет примерно 3,5 %, а в структу­ре нарушений менструальной и генеративной функции 10-15 %. Аменорея — не самостоятельное заболева­ние, а симптом не только патологии различных уровней репродуктивной системы, но и других нейроэндокринных заболеваний, доброкачественных и злокачественных но­вообразований. Благодаря значительному прогрессу в области гинекологической эндокринологии в настоящее время имеется возможность своевременного выявления уровня поражения при аменорее и проведения патогене­тической терапии. Восстановление генеративной функции у больных с аменореей является сложной задачей. Однако совершенствование методов вспомогательной репродук­ции позволяет решить и эту проблему.

До настоящего времени отсутствует единая обще­принятая классификация аменореи, что связано с многообразием этиологических и патогенетических ме­ханизмов ее развития. Это создает значительные труд­ности для практических врачей, так как успех терапии прежде всего основан на выявлении причин аменореи.

Аменорею традиционно делят на первичную — месячных никогда не было и вторичную — отсутствие месячных в течение 3 месяцев регулярного цикла и 6 месяцев нерегулярного цикла. Авторы считают целесо­образным выделять первичную аменорею с задержкой полового развития (нарушением развития вторичных половых признаков) и первичную аменорею без за­держки полового развития (без нарушения развития вторичных половых признаков).

1. Первичная аменорея

В первую очередь необходимо иметь четкие пред­ставления о том, когда нужно начинать обследовать девушек при отсутствии менструации, для чего нужно знать критерии первичной аменореи:

• отсутствие менархе в возрасте 16 лет и старше;
• отсутствие признаков полового созревания (молоч­ных желез, полового оволосения) в возрасте 14 лет и старше;
• отсутствие менархе в течение 3 лет и более от начала появления и развития вторичных половых признаков;
• несоответствие показателей роста и массы тела хронологическому возрасту или несоответствие био­логического возраста календарному, что можно опре­делить по характеру окостенения костей кисти и за­пястья. Так, сесамовидная кость у основания первой фаланги большого пальца на рентгенограмме появля­ется за 2-3 месяца до менархе и, следовательно, соот­ветствует возрасту 12-13 лет [1-3].
• Первичная аменорея с задержкой полового развития (зпр)

А) Пороки развития гонад:

• дисгенезия гонад;
• синдром тестикулярной феминизации.

Б) Нарушения гипоталамо-гипофизарной системы (ГГС):

• конституциональная форма ЗПР;
• функциональные нарушения ГГС;
• органические нарушения ГГС.

Пороки развития гонад

Дисгенезия гонад (ДГ) — наиболее частая причина первичной аменореи на фоне отсутствия вторичных по­ловых признаков. ДГ относится к врожденной патоло­гии, при которой отсутствует функционально активная гормонопродуцирующая ткань яичников. В результате дефицита эстрогенов по принципу обратной связи уве­личивается синтез и выделение гонадотропинов, поэто­му такую форму аменореи относят к гипергонадотроп- ным. Частота ДГ составляет 1 на 12 тыс. новорожденных.

Патогенез. Как известно, для развития яичников не­обходимо наличие двух половых Х-хромосом; женский кариотип обозначается как 46-ХХ, а мужской — 46-ХУ

В ходе мейотического деления половых клеток возможно появление аномального набора половых хромосом. При слиянии таких половых клеток в опло­дотворенную яйцеклетку попадает патологический набор хромосом. Хромосомные дефекты могут быть количественными: отсутствие одной хромосомы (моно- сомия — 45-Х), удвоение или утроение числа хромосом (47-ХХХ или 47-XXY — полисомия). Возможно образо­вание мозаичных наборов хромосом, когда различные клоны клеток имеют разный набор хромосом. Может быть структурный дефект хромосом, например потеря части хромосомы — делеция, перенос части хромосо­мы на другую — транслокация и т.д. (табл. 1).

В результате различных аномалий половых хро­мосом нормального развития гонады не происходит. Кроме того, в Х-хромосоме находятся гены, детермини­рующие развитие не только яичников, но и роста тела в длину. Выпадение этих фрагментов Х-хромосомы при­водит к низкорослости. Поэтому возможны различные клинические формы дисгенезии гонад.

Типичная форма дисгенезии гонад, или синдром Шерешевского — тернера. Для этой формы характе­рен кариотип 45-Х. Клиническая картина характери­зуется специфическим внешним видом («фенотип Ше­решевского — Тернера»), низким ростом — не более 150 см. Диспластичное телосложение: короткая шея с
низкой линией роста волос, кожные складки от сосце­видных отростков до акромиальных, микрогнатия и высокое небо, низко расположенные ушные раковины, вальгусная деформация локтевых и коленных суставов. Кроме того, могут быть аномалия прикуса, косоглазие, щитовидная грудная клетка. У 38 % больных встречают­ся аномалии почек и мочеточников, у 16 % — пороки развития сердечно-сосудистой системы. Половое ово­лосение отсутствует, молочные железы не развиты, мат­ка резко гипопластична, т.е. имеется выраженный гени­тальный инфантилизм. По данным УЗИ размеры гонад в виде соединительнотканных тяжей составляют 1-1,5 см в длину и 0,3-0,5 см в ширину. При гистологическом ис­следовании — элементы стромы, хилусные клетки, при­мордиальные фолликулы и ооциты отсутствуют.

Диагностика не представляет трудности в связи с ти­пичным внешним видом пациенток. Диагноз подтверж­дается данными УЗИ, гормональными исследованиями, для которых характерно резкое повышение уровня го­надотропинов, особенно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), уровень которого соответствует ранней постменопаузе. Генетическое обследование включает определение полового хроматина в буккальных мазках и кариотипа, при котором выявляется соответствен­но отсутствие полового хроматина и типичный карио­тип — 45-Х.

«Стертая форма» дисгенезии гонад. Эта форма ха­рактеризуется вариабельностью клинических проявле­ний.

Кариотип имеет мозаичный характер, чаще 45-Х/46- ХХ. Помимо мозаичного кариотипа, могут быть другие варианты хромосомных аберраций, такие как делеция длинного или короткого плеча Х-хромосомы (Хс-, Хр-), изохромосомы по длинному плечу X (Хс), по короткому плечу X (Хр), сбалансированные транслокации между Х-хромосомой и аутосомой. Клиническая картина зави­сит от процентного соотношения нормального и абер­рантного клона клеток. Чем выше процент клона клеток с кариотипом 45-Х, тем больше больные по внешнему виду и клинической картине похожи на пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера. Соответственно при превалировании нормального клона с кариотипом 46-ХХ клиническая картина может характеризоваться нормальным морфотипом, спонтанным развитием вто­ричных половых признаков и даже спорадическими са­мостоятельными менструациями. Но всегда имеет место генитальный инфантилизм, повышенный уровень гона­дотропинов и на УЗИ признаки дисгенетичных гонад.

Чистая форма дисгенезии гонад. Характерен ка­риотип 46-ХХ или 46^ (синдром Свайера). Эта форма ДГ наиболее редкая, ее частота — 1 на 100 тыс. ново­рожденных. Клиническая картина имеет особенности: внешний вид характеризуется нормальным ростом, соматические дисплазии отсутствуют, морфотип может быть евнухоидным или интерсексуальным, с умеренно выраженным гирсутизмом (при синдроме Свайера), вторичные половые признаки не развиты на фоне вы­раженного генитального инфантилизма. Гонады — в виде соединительнотканных тяжей, а при синдроме Свайера — с элементами тестикул, которые могут при­обретать злокачественный характер. Интерес представ­ляют больные с чистой формой дисгенезии гонад при кариотипе 46-ХХ. Причины возникновения этой формы до конца не известны. Описание семейных случаев за­болевания свидетельствует о наследственной природе чистой формы дисгенезии гонад.

Диагностика основывается: на данных клинической картины, в которой основным выступает выраженный половой инфантилизм; эхоскопических признаках дисге­нетичных гонад; высоких уровнях гонадотропинов; опре­делении кариотипа и отсутствия полового хроматина. Лапароскопия с биопсией гонад подтверждает диагноз.

Смешанная форма дисгенезии гонад. Для этой формы характерен мозаичный кариотип с обязатель­ным присутствием Y-хромосомы или ее участка. Наи­более часто встречается кариотип 45-Х/46-ХУ Клини­ческая картина характеризуется вариабельностью в зависимости от превалирования того или иного клона клеток. Морфотип, как правило, интерсексуальный, с умеренно выраженным гирсутизмом, могут быть сома­тические дисплазии и внешнее сходство с синдромом Шерешевского — Тернера. Для наружных половых при­знаков характерны элементы вирилизации, гипертро­фия клитора, редко — с персистенцией урогениталь­ного синуса, что обусловлено наличием Y-хромосомы. Вторичные половые признаки не развиты, матка резко гипопластична. При лапароскопии с биопсией гонад всегда выявляются элементы тестикулярной ткани типа клеток Лейдига и Сертоли, а также недифференциро­ванные половые клетки — гоноциты. В пубертатном возрасте часто развиваются опухоли гонад комбиниро­ванного строения с элементами стромы полового тяжа и половых клеток типа гонадобластомы, эмбриональ­ной карциномы. Опухоли такого строения выявляются у 75 % больных в возрасте до 25 лет. При этом в клини­ческой картине прогрессируют признаки вирилизации, что обусловлено гормонально-активной андрогенсе- кретирующей опухолью.

Диагностика основывается на особенностях кли­нической картины, характеризующейся элементами вирилизации на фоне генитального инфантилизма, УЗИ признаков дисгенетичных яичников, лапароско­пии с биопсией гонад. Обязательным является опре­деление кариотипа, при котором выявляется наличие Y-хромосомы.

Таким образом, различные формы дисгенезии го­над обусловлены мозаичным кариотипом и отличаются особенностями клинической картины. Но для всех форм данной патологии имеются общие диагностические критерии:

• первичная аменорея;
• отсутствие или резкое недоразвитие вторичных по­ловых признаков, генитальный инфантилизм;
• УЗИ-признаки дисгенетичных гонад;
• высокий уровень гонадотропинов, особенно ФСГ, соответствующий постменопаузальному возрасту;
• кариотип с аномальным набором половых хромо­сом, отсутствие или значительное снижение полового хроматина;
• отрицательная проба с гестагенами, но положитель­ная — с эстрогенами и гестагенами;
• гонады представляют собой соединительнотканные тяжи, иногда с элементами яичников (примордиаль­ные фолликулы) или тестикул.

Лечение дисгенезии гонад

Терапия дисгенезии гонад зависит от наличия в ка- риотипе Y-хромосомы. В связи с высоким риском малиг- низации гонад при наличии Y-хромосомы необходимо их оперативное удаление [4, 5]. В настоящее время это производится с минимальным инвазивным вмешатель­ством при лапароскопии. При отсутствии в кариотипе Y-хромосомы или после оперативного удаления гонад при ее наличии проводится заместительная гормональ­ная терапия (ЗГТ), которая направлена:

• на феминизацию фигуры, развитие полового оволо­сения, молочных желез, матки;
• подавление уровня гонадотропинов;
• циклические изменения в эндометрии с менструаль­ноподобной реакцией;
• профилактику эстроген-дефицитных состояний (остеопороза, метаболических нарушений, сердечно­сосудистых заболеваний);
• социальную адаптацию.

Заместительная гормональная терапия обычно на­чинается с применения эстрогенов: этинилэстрадиол (микрофоллин) по 0,05 мг в день или натуральные эстро­гены (прогинова, эстрофем) по 2 мг в день в течение 21 дня. Такая терапия проводится 2-3 циклами, в дальней­шем переходят к терапии эстрогенами и гестагенами. Из гестагенов применяют дюфастон по 20 мг (2 таблетки), микронизированный прогестерон 100 мг 2 раза в день, утрожестан 200 мг в день в день с 16-го по 25-й день условного менструального цикла. После 20 лет можно назначать комбинированные оральные контрацептивы (КОК), предпочтительнее трехфазные, имитирующие физиологические колебания гормонов яичников в ор­ганизме (трирегол, тризистон, триквилар). После 35 лет целесообразнее назначать натуральные эстрогены в со­четании с гестагенами, т.е. препараты, применяемые для заместительной гормональной терапии в постменопау­зе (фемостон, климен, климонорм и др.). Гормональная терапия проводится длительное время, практически пожизненно, поэтому каждые полгода желательно де­лать перерыв на 1-2 месяца с назначением гепатопро- текторов и витаминов.

Прогноз для жизни и здоровья при проведении за­местительной гормональной терапии благоприятный. Восстановление генеративной функции весьма сложно, но возможно с использованием методов вспомогатель­ной репродукции путем экстракорпорального оплодот­ворения донорской яйцеклетки и переноса эмбриона в матку после подготовки эндометрия к имплантации [6].

Клинический пример

Пациентка А. (Москва). В возрасте 18 лет обра­тилась по поводу первичной аменореи и отсутствия вторичных половых признаков. При осмотре: рост 170 см, вес 58 кг, ИМТ 20, телосложение интерсексуальное, кожа чистая, полового оволосения нет, молочные же­лезы не развиты, наружные половые органы соответ­ствуют 8-летнему возрасту. При УЗИ выявлена резко гипопластичная матка (2,1 х 1,4 х 2,1 см). Яичники не визуализируются. При исследовании кариотипа 46-ХХ, ФСГ — 112 ME, эстрадиол — 20 п/моль. С диагнозом «чи­стая дисгенезия гонад» начата терапия эстрогенами (эстрофем по 2 мг в день в течение 3 мес., затем к гор­монотерапии присоединен дюфастон по 20 мг с 16-го по 25-й день цикла; через 6 мес. начато применение трех­фазного контрацептива трисеквенс, который паци­ентка получала в течение 3 лет). Под влиянием лечения молочные железы развились до 3-й стадии по Таннеру, появилось половое и скудное подмышечное оволосение. Размеры матки увеличились до 4 х 3,5 х 5 см. Женщина вела нормальную половую жизнь, в связи с настойчивым желанием иметь ребенка ей было предложено ЭКО с до- нацией ооцитов, которые были взяты у ее родной се­стры и оплодотворены спермой мужа. После соответ­ствующей подготовки эндометрия была произведена подсадка эмбриона. С первой же попытки наступила бе­ременность двойней. До 16 недель проводилась поддер­живающая терапия гестагенами и эстрогенами, и в 38 недель путем кесарева сечения извлечены два здоровых разнополых новорожденных весом 2800 и 2400 г. Послео­перационный период протекал гладко. Особо отметим, что с 5-го дня началась обильная лактация и пациент­ка кормила детей до 1,5 года. Для подавления лактации был назначен парлодел.

Синдром тестикулярной феминизации (СТФ). С известным допущением к дисгенезии гонад можно от­нести СТФ, поскольку термин «дисгенез» означает «на­рушение развития». Правда, при СТФ нарушается разви­тие не яичников, а тестикул. Кроме того, эта патология, как и ДГ, имеет генетические причины.

Патогенез

Данная патология характеризуется мужским набо­ром половых хромосом XY при женском фенотипе. СТФ обусловлен генетически запрограммированной нечув­ствительностью тканей-мишеней к андрогенам — отсут­ствуют рецепторы андрогенов. Дефектный ген, опреде­ляющий нечувствительность рецепторов к андрогенам, расположен в Х-хромосоме. СТФ наследуется по сце­пленному с X рецессивному типу [7]. В результате в ходе эмбрионального развития формируются тестикулы, с 8-й недели эмбрионального развития секретирующие тесто­стерон, к которому ткани не чувствительны, и АМГ (анти- мюллеровский гормон), вызывающий регрессию пара- мезонефральных (мюллеровых) протоков, из которых формируются трубы, матка, шейка матки, верхняя треть влагалища. Наружные половые органы формируются по нейтральному, женскому фенотипу: неполноценное укороченное влагалище, заканчивающееся слепо. Гона- ды-тестикулы расположены у стенок таза или чаще — в паховых каналах и толще больших половых губ. При этой патологии имеется также дефект гена SRY, локализован­ного в Y-хромосоме, вследствие чего сперматогенез в го­надах отсутствует. Тестостерон образуется в количествах, соответствующих мужскому уровню, а поскольку продук­ция ароматазы не нарушена, синтез половых гормонов также в норме и тестостерон превращается в эстрадиол в количестве, достаточном для того, чтобы в пубертатном возрасте развились молочные железы. Правда, околосо- сковые поля и соски остаются не пигментированными, половое и подмышечное оволосение отсутствует.

СТФ относится к редким формам ложного мужского гермафродитизма с неполноценными (нет сперматоге­неза) тестикулами, отсутствием матки и верхней трети влагалища при мужском наборе хромосом 46-ХУ

Частота этого нарушения развития составляет 1 на 15 тыс. новорожденных.

Клиническая картина

Клиника характеризуется описанными выше нару­шениями развития наружных и внутренних половых ор­ганов, а также отсутствием полового и подмышечного оволосения. Молочные железы развиты правильно или гипопластичны.

Диагностика

Трудности в диагностике возникают только в том слу­чае, если врач не знает о существовании такой патологии.

Для подтверждения диагноза определяют кариотип (46^), половой хроматин, который отсутствует или резко снижен (менее 6 %).

Определяется локализация гонад (паховые каналы, большие половые губы или полость таза).

Гормональные исследования не информативны: ЛГ, ФСГ, Э2 и Т в пределах нормы.

Лечение

Обязательным этапом лечения является удаление неполноценных тестикул, поскольку более чем в 30 % случаев в них развиваются злокачественные опухоли [5]. Гонадэктомия рекомендуется в возрасте старше 16 лет, после пубертатного скачка роста и развития молоч­ных желез. Как правило, необходимо формирование ис­кусственного влагалища (кольпопоэз) из тазовой брю­шины или сигмовидной кишки.

Пациентки с СТФ имеют чисто женскую психосоци­альную ориентацию. После удаления гонад обязательно проводится длительная заместительная гормональная терапия для профилактики атрофических изменений в урогенитальной, костной, сердечно-сосудистой систе­мах. Можно использовать КОК или препараты натураль­ных эстрогенов, применяемые для лечения постмено­паузальных нарушений.

Клинический пример

Больная С., 24 года (Москва). Обратилась с жалобами на сухость, жжение в области влагалища, невозмож­ность половой жизни, учащенное мочеиспускание.

Из анамнеза: в возрасте 6 лет в детской больнице оперирована по поводу паховой грыжи справа. В паховом канале обнаружено образование округлой формы, кото­рое при гистологическом исследовании оказалось яич­ком. При обследовании во втором паховом канале (сле­ва) также обнаружено яичко. Оба яичка были удалены. При генетическом обследовании установлен кариотип 46^ и диагностирован синдром тестикулярной феми­низации. В возрасте 6 лет была произведена операция кольпопоэза из сигмовидной кишки. Операция прошла без осложнений. В дальнейшем девочка наблюдалась в той же больнице. В 16 лет была начата циклическая гормонотерапия в связи с отсутствием развития мо- лочныхжелез (микрофоллин по 0,05 мг в день — 15 дней и норколут по 10 мг в день — 10 последующих дней). К 18 годам отмечалось увеличение молочных желез, поло­вого оволосения не наблюдалось. С 20 лет — начало по­ловой жизни, которая сопровождалась болями и жжени­ем во влагалище. В 22 года назначены трехфазные КОК. Улучшения состояния не отмечала. Беспокоило также учащенное болезненное мочеиспускание, по поводу чего она упорно и без эффекта лечилась с диагнозом «хрони­ческий цистит» у уролога. В последние месяцы стала раздражительна, мнительна, склонна к депрессии.

Перенесенные заболевания: детские инфекции без осложнений, частые ангины, хронический бронхит.

При объективном исследовании: рост 166 см, вес 54 кг, ИМТ 21. Кожа сухая и чистая. Полового и подмышеч­ного оволосения нет. Молочные железы гипопластич- ны, отделяемого из сосков нет. При гинекологическом исследовании: малые половые губы гипопластичны, влагалище по зонду 6 см, слизистая ярко-розовая, склад­чатость не выражена, при дотрагивании слегка крово­точит.

Диагноз СТФ был известен самой пациентке и под­твержден данными генетического обследования.

Определение гормонов крови не проводилось, так как пациентка принимала гормональные препараты. Состояние и жалобы были проявлением выраженной ги- поэстрогении. Местно во влагалище назначены свечи с овестином, перорально — эстрофем по 2 мг в день. Через 30 дней отмечено улучшение состояния, явления цистита исчезли, сухость во влагалище значительно уменьшилась, диспареуния не отмечалась. Молочные железы при пальпации чувствительные, заметно уве­личились. При гинекологическом исследовании отмече­но уменьшение гиперемии слизистой влагалища, крово­точивости нет.

Рекомендовано продолжить прием эстрофема в течение месяца, после чего использовать гестагенсо- держащие препараты (фемостон 1/5). При необходимо­сти — местно свечи с овестином.

Через 3 месяца состояние пациентки удовлетво­рительное, жалоб не предъявляет, мочеиспускание не нарушено, половая жизнь без боли. Самочувствие и на­строение хорошее, имеет желание усыновить ребенка.

Была ли правильной тактика врачей? Понятно, что обнаруженные в паховых каналах тестикулы при женском фенотипе следовало удалить — не только по хирургическим, но и по онкологическим показаниям. Как уже упоминалось, злокачественные опухоли в подобных тестикулах развиваются более чем в 30 % случаев. Од­нако кольпопоэз следовало бы отсрочить до 16-18 лет и провести его после предварительной гормонотера­пии, что значительно облегчило бы проведение этой сложной и травматичной операции. Правда, среди дет­ских хирургов есть мнение, что эти операции следует делать в раннем детском возрасте во избежание пси­хической травмы. Гормонотерапию не следовало пре­кращать в 18 лет, чтобы избежать симптомов эстро- гендефицита. Назначенная в 20 лет заместительная терапия трехфазными КОК была явно недостаточной и привела к типичным постменопаузальным урогени­тальным нарушениям: учащенное мочеиспускание, су­хость влагалища, кожи, гипопластические изменения молочных желез.

В дальнейшем пациентке показана заместитель­ная гормональная терапия под контролем УЗИ, рентге­нографии молочных желез и состояния слизистой вла­галища.

Нарушения функции гипоталамо-гипофизарной системы

Эта группа ЗПР объединяет нарушения гипоталамо- гипофизарной системы функционального и/или орга­нического характера. Все эти формы аменореи характе­ризуются низким содержанием гонадотропинов (менее 5 МЕ/л) для ЛГ и ФСГ и отсутствием их циклической се­креции.

Функциональные нарушения ггс. Данная форма аменореи может быть следствием недостаточного пи­тания, хронических инфекций, интоксикаций, заболева­ний почек, печени, анемии и другой патологии.

Около 10 % функциональных причин ЗПР составляет так называемая конституциональная форма ЗПР, часто наследственно обусловленная. Это форма первичной аменореи, при которой пубертатный период как бы сдвинут во времени на более поздние сроки. Развитие молочных желез, полового оволосения и менархе на­ступает в возрасте старше 16 лет. Такое отсроченное половое созревание характерно для народов, населя­ющих северные регионы, имеет конституциональный характер, что связано, очевидно, с климатическими, алиментарными факторами и имеет наследственную природу.

Конституциональная форма лечения не требует. Следует исключить и другие причины аменореи. Наи­более информативно определение гонадотропинов (ЛГ и ФСГ) крови, уровень которых соответствует пубертат­ному возрасту. Диагностическое значение имеет также определение костного возраста по рентгенографиче­ской картине костей кистей, запястья и нижней трети предплечья. Костный возраст при этой форме ЗПР на 2-4 года отстает от календарного.

К функциональным нарушениям ГГС относят также особую форму ЗПР, при которой обнаруживают только изолированную гонадотропную недостаточность. Па­тогенез ее до конца не изучен, возможна генетическая обусловленность данной патологии [8]. Клиническая картина описана достаточно подробно и характери­зуется евнухоидным телосложением, недоразвитием наружных и внутренних половых органов. При гормо­нальном исследовании обнаруживают низкий уровень гонадотропинов — менее 5 МЕ. При УЗИ — яичники уменьшены в размерах, с мелкими фолликулами. При гистологическом исследовании — фолликулы на стадии примордиальных и преантральных.

органические нарушения ггс. К органическим причинам относятся опухоли гипоталамо-гипофизар- ной области. Например, краниофарингиома — опухоль, развивающаяся из ткани ножки гипофиза. Опухоль до­брокачественная, часто подвергается кальцинозу, что облегчает ее диагностику на рентгенограмме черепа; располагается супраселлярно. Клиническая картина, помимо первичной аменореи и ЗПР, характеризуется неврологической симптоматикой, зависящей от лока­лизации опухоли, которая приводит пациенток к невро­патологам, а не к гинекологам.

К редким формам органической патологии ГГС от­носится синдром Каллмана — первичная аменорея в сочетании с аносмией, т.е. неспособностью восприни­мать запахи. Эта патология обусловлена врожденным дефектом строения гипофизотропной зоны гипотала­муса, в структурах которой секретируется гонадотро- пин-рилизинг-гормон (ГнРГ) [9]. Следовательно, гона­дотропная недостаточность гипофиза имеет вторичный характер. На аутопсии при исследовании мозга обнару­живают полную или частичную агенезию обонятельной луковицы. Синдром аносмии — аменореи был описан Каллманом в 1944 году и назван ольфакто-генитальной дисплазией. Исследования эмбриогенеза мозга показа­ли, что нейроны гонадотропных рилизингов развивают­ся в обонятельной доле и оттуда мигрируют в передние отделы гипоталамуса в ходе роста и развития подкор­ковых структур мозга. Поэтому становится понятным странное на первый взгляд сочетание аменореи и анос­мии. Следует отметить, что аносмия встречается, как правило, у мужчин, у женщин — чрезвычайно редко.

Патология эта генетически обусловлена. Дефектный ген локализуется в Х-хромосоме и наследуется аутосом- но рецессивно.

Клиническая картина

Характеризуется инфантилизмом наружных и вну­тренних половых органов, отсутствием вторичных по­ловых признаков и, как было отмечено, аносмией. По­следнее облегчает диагностику.

лечение — заместительная гормональная терапия. Хотя диагностика таких форм первичной аменореи и ЗПР не представляет трудности, выявление причин нару­шения функции ГГС достаточно сложно. Все описанные формы клинически однотипны и характеризуются ев- нухоидным телосложением, резким недоразвитием на­ружных и внутренних половых органов, отсутствием или резким недоразвитием вторичных половых признаков. При гормональных исследованиях определяют низкие уровни гонадотропинов. Поэтому все эти формы первич­ной аменореи и ЗПР называют гипогонадотропными — в отличие от описанных выше пороков развития гонад, для которых характерен гипергонадотропизм. Содержа­ние эстрогенов в крови резко снижено. При УЗИ размеры яичников уменьшены за счет отсутствия полостных фол­ликулов, в строме содержатся в основном примордиаль­ные и преантральные фолликулы. В выяснении причин аменореи помогает наличие таких особых симптомов, как неврологические нарушения и аносмия.

Гормональные пробы позволяют уточнить степень заинтересованности гипофиза. Так, например, увели­чение уровня гонадотропинов после введения препа­ратов-агонистов ГнРГ свидетельствует о его резервных возможностях. Проба с аГнРГ: однократно вводится трипторелин в дозе 100 мкг внутривенно, через 30-45 мин определяют уровень ФСГ и ЛГ в крови. Повышение уровня гонадотропинов не менее чем в 3 раза указывает на способность гипофиза секретировать гонадотропи­ны и на гипоталамический уровень нарушения. Проба отрицательная, если повышения уровня гонадотропи­нов не отмечается, что свидетельствует о гипофизарном уровне нарушения. Повышение содержания эстрадио- ла после введения гонадотропных препаратов — сви­детельство потенциальной активности яичников.

Лечение функциональных нарушений ГГС — заме­стительная гормональная терапия препаратами по­ловых стероидов. Восстановление репродуктивной функции возможно только с применением вспомога­тельных репродуктивных технологий (ЭКО). ЗГТ необ­ходима для развития вторичных половых признаков и менструальных выделений, которые положительно влияют на психику женщины, подтверждая ее полно­ценность. Кроме того, ЗГТ ликвидирует проявления дефицита эстрогенов в сердечно-сосудистой и кост­ной системе.

Первичная аменорея без задержки развития вторичных половых признаков

Пороки развития половых органов:

А) гинатрезии;

Б) аплазия матки.

Атрезия гимена или части влагалища

Патогенез

Данный порок развития возникает в результате на­рушения канализации нижнего отдела урогенитального синуса в период внутриутробного развития. Причины изучены недостаточно.

Клиническая картина

При атрезии гимена или части влагалища пациентки жалуются на циклические боли внизу живота, что связа­но с нарушением оттока менструальной крови и форми­рованием гематокольпоса, скоплением крови в матке и трубах. При несвоевременной коррекции данного по­рока имеется риск развития наружного эндометриоза в результате ретроградной менструации. Других жалоб пациентки не предъявляют.

Диагностика

Диагностика сложности не представляет. Данный порок развития легко устанавливается при гинекологи­ческом исследовании и эхографии малого таза.

Лечение

Хирургическое лечение сводится к рассечению ги­мена или поперечной перегородки, что нормализует менструальную и, в дальнейшем, генеративную функ­цию. Более сложными являются операции при восста­новлении частично атрезированного влагалища.

Аплазия матки (синдром майера — рокитанского — кюстнера)

Аплазия матки часто сочетается с аплазией влага­лища. Точно установлено, что в яичниках происходит нормальный фолликулогенез, овуляция и образование желтых тел. Это было доказано хирургами во время ла- паротомии этим пациенткам, которую производили при операции кольпопоэза.

Клиническая картина

Женщину ничего не беспокоит, кроме отсутствия мен­струации. Важно помнить, что у 40 % пациенток имеются пороки мочевыделительной системы: аплазия почки, подковообразная почка, удвоение мочеточников.

Диагностика

При гинекологическом исследовании диагноз слож­ности не представляет в случае аплазии влагалища и матки. При аплазии только матки имеется нижняя треть слепо заканчивающегося влагалища, что подтверждает­ся при гинекологическом исследовании.

УЗИ окончательно подтверждает диагноз, при этом определяются нормальных размеров яичники и отсут­ствие матки.

Гормональные исследования дают мало информа­ции, уровни гонадотропинов и половых стероидов в пре­делах возрастных нормативов и циклически изменяются.

Лапароскопия проводится не только с целью под­тверждения диагноза, но и на этапах проведения хи­рургического лечения — кольпопоэза из тазовой брю­шины или сигмовидной кишки. После пластической операции возможна половая жизнь. Генеративная функция может быть выполнена с помощью вспомога­тельных репродуктивных технологий с использовани­ем суррогатной матки.

Практическим врачам необходимо помнить, что отсутствие матки при первичной аменорее бывает только в двух случаях: при синдроме Майера — Ро- китанского — Кюстнера (кариотип женский 46-ХХ) и синдроме тестикулярной феминизации (кариотип мужской 46-XY). Основным дифференциально-диа­гностическим критерием является определение ка- риотипа, который в последнем случае носит мужской характер (46-XY).

Заканчивая раздел, посвященный первичной аме­норее без ЗПР, еще раз подчеркнем, что она является результатом пороков развития, формирующихся на ранних этапах эмбриогенеза. Диагностика причин аме­нореи основана на знании основ эмбриогенеза. Терапия имеет паллиативный характер — не устраняя причины аменореи, пациентку адаптируют к условиям жизни в соответствии с ее женским фенотипом.

2. Вторичная аменорея

 2.1. Внутриматочная патология:

• травматические повреждения;
• синехии эндометрия.

2.2. Функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы:

• аменорея на фоне потери массы тела;
• психогенная аменорея (стресс-аменорея);
• синдром гиперторможения яичников.

2.3. Органические нарушения гипоталамо-гипофизарной системы:

• послеродовой гипопитуитаризм (синдром Шихана);
• синдром «пустого» турецкого седла.

2.4. Яичниковые формы:

• синдром резистентных яичников;
• синдром истощения яичников.

При вторичной аменорее нарушения развития вто­ричных половых признаков не наблюдается, поскольку пубертатный период протекает в соответствующих воз­растных пределах (12-16 лет).

В отличие от первичной вторичная аменорея встре­чается часто, составляет до 80 % в структуре аменореи и является едва ли не постоянным симптомом гормональ­ных нарушений функции яичников, надпочечников, щитовидной железы, гиперпролактинемии. На долю вторичной аменореи при патологии названных эндо­кринных желез приходится более 50 %.

Ниже разбираются вторичные аменореи, являющие­ся симптомами травматических заболеваний матки, на­рушений гипоталамо-гипофизарной системы.

2.1.Внутриматочная патология

Травматические повреждения шейки и тела матки

Атрезия цервикального канала

Отсутствие менструаций является следствием трав­матичных внутриматочных манипуляций, выскаблива­ния, при которых повреждается базальная мембрана эндоцервикса.

Клиническая картина

Клиническими признаками этой патологии являют­ся прекращение менструаций после аборта, диагности­ческого выскабливания, удаления полипов цервикаль­ного канала и других манипуляций.

Важным клиническим симптомом являются цикли­ческие боли вследствие нарушения оттока менструаль­ной крови.

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании анамнеза, клинической картины и данных УЗИ, произведенного при болях: расширенная полость матки и скопление в ней жидкости.

Лечение

Восстановление проходимости цервикального ка­нала при зондировании, которое можно проводить ам­булаторно.

Внутриматочные синехии (синдром Ашермана)

Внутриматочные синехии (синдром Ашермана) — следствие частых грубых выскабливаний или эндоме­тритов. Заподозрить эту патологию можно при изуче­нии анамнеза.

Клиническая картина

В отличие от атрезии цервикального канала цикли­ческих болей при внутриматочных синехиях пациент­ки не отмечают. Частой ошибкой практических врачей является поиск эндокринных нарушений при аменорее после аборта.

Диагностика

Уровень половых и гонадотропных гормонов в пре­делах нормы, поэтому эту форму аменореи называют нормогонадотропной.

По данным трансвагинальной эхографии можно за­подозрить внутриматочные синехии.

Важное диагностическое значение имеет отрица­тельная проба с эстрогенами и гестагенами. При гисте­роскопии и гистеросальпингографии выявляется ти­пичная картина внутриматочныхсинехий.

Лечение

Лечение хирургическое и заключается в рассечении спаек при гистерорезектоскопии.

При подозрении на инфекционный генез синдрома Ашермана (по данным анамнеза) производится выска­бливание с последующим бактериологическим и микро­биологическим исследованием. После хирургического рассечения внутриматочных синехий проводится анти­бактериальная терапия и в течение 3 месяцев — цикли­ческая гормональная терапия: эстрогены с 5-го по 15-й день цикла, гестагены с 16-го по 26-й день цикла. КОК применять не следует, так как они препятствуют про­лиферации эндометрия. L. Speroff и др. рекомендуют после разделения спаек вводить в полость матки дет­ский катетер Фолея, заполнять его на 3 мл жидкостью и оставлять на 7 дней, в течение которых пациентке на­значают эстрогенсодержащие препараты [10].

2.2. Функциональные нарушения гипоталамо-гипофизарной системы

Аменорея на фоне потери массы тела (космети­ческая аменорея)

В структуре вторичной аменореи среди подростков эта патология составляет до 25 %. Очень часто эмоци­онально неустойчивые девушки 14-18 лет соблюдают косметическую низкокалорийную диету для достиже­ния «идеальной фигуры». Помимо диеты, для усиления эффекта многие пациентки используют медикаментоз­ные средства (диуретки, аноректики), очистительные клизмы, прибегая даже к искусственно вызываемой рвоте, а также физические нагрузки. Оценить границу между небольшой потерей массы тела, которая не отра­жается на состоянии здоровья, и началом заболевания практически невозможно, так как патологические из­менения на фоне голодания развиваются постепенно, а хорошее самочувствие сохраняется длительное время. Кроме того, реакция организма на похудание индивиду­альна, и даже небольшая потеря массы тела (на 3-10 %) может привести к началу заболевания.

Патогенез

Патогенетические механизмы развития вторичной аменореи на фоне потери массы тела связаны с наруше­нием нейромедиаторного обмена ЦНС с уменьшением выделения люлиберина. Определенную роль играет уменьшение количества жировой ткани. Установлено, что первая менструация наступает при определенном количестве жировой ткани — 17 % от веса тела, а для нормального становления менструальной функции этот процент еще выше — 22 %. Быстрая потеря 10-15 % жи­ровой ткани не только в период пубертата, но и в пост- пубертатном периоде приводит к резкому прекраще­нию менструации.

В патогенезе этой формы аменореи определенную роль играет лептин-белковый гормон, образующийся в адипоцитах. В регуляции его секреции важную роль играет инсулин, уровень которого повышается после насыщения. Уровень лептина четко коррелирует с ко­личеством жировой ткани. Лептин синергично с ИПФР-1 подавляет секрецию эстрадиола в гранулезных клетках фолликулов [11, 12].

Вторичная аменорея — один из самых заметных при­знаков начала заболевания при соблюдении косметиче­ской диеты, что заставляет девушек обращаться именно к гинекологу. Хотя это только признак общего заболе­вания, связанного с голоданием. Пациентки тщательно скрывают факт соблюдения косметической диеты и го­лодание, поэтому часто назначается неправильное ле­чение, в основном направленное на нормализацию мен­струального цикла (эстроген-гестагенные препараты, усугубляющие торможение гонадотропной секреции).

Для этих пациенток характерна отличная учеба в школе, сильный волевой характер, лидерство в любом коллективе. Толчками к соблюдению косметической ди­еты часто служат стресс, нейроинфекции, нетактичное замечание окружающих относительно дефекта фигуры или незначительной полноты. При потере массы тела на 5-18 % резко прекращаются менструации без периода олигоменореи. На фоне продолжающейся потери массы тела нарастают симптомы голодания — брадикардия, ги­потония, гипогликемия, гипотермия, гастрит, запоры.

Конфликты в семье, когда родители заставляют мо­лодых девушек нормально питаться, вызывают раздра­жительность, плаксивость, бессонницу, агрессивные или депрессивные состояния. В дальнейшем развивает­ся кахексия с полной потерей аппетита и отвращением к еде. Эта симптоматика очень сходна с психическим за­болеванием — нервной анорексией. Некоторые психи­атры полагают, что аменорея на фоне потери массы тела является начальной стадией шизофрении, требующей лечения под наблюдением психоневролога.

При осмотре обращает на себя внимание резкое уменьшение подкожно-жировой ткани, снижение массы тела. Телосложение женского типа. Вторичные половые признаки развиты нормально. При гинекологическом исследовании гипоплазия матки, сухость слизистых вульвы и влагалища.

Диагностика

Диагноз аменореи на фоне потери массы тела может быть поставлен в поликлинических условия на основа­нии следующих критериев:

• соблюдение косметической диеты (выясняется при активном опросе);
• хронологическое совпадение потери массы тела и наступления аменореи.

Гормональные исследования характеризуются сни­жением ЛГ, ФСГ, эстрадиола. При последовательном проведении гормональных проб выявляются резерв­ные возможности различных уровней репродуктивной системы. Гестагеновая проба может быть положитель­ной или отрицательной, что связано с длительностью аменореи и состоянием эндометрия. Проба с эстрогена­ми и гестагенами всегда положительная. Кломифеновая проба также может быть положительной или, при дли­тельном голодании, отрицательной. Проба с люлибери- ном свидетельствует о сохраненной функции гипофиза, а проба с гонадотропинами способствует нормальному росту и созреванию фолликулов, т.е. адекватной реак­ции яичников на стимуляцию.

Лечение

Лечение во многом определяется психоэмоцио­нальным состоянием пациентки. Необходимо убедить девушку в том, что основная причина заболевания — потеря массы тела. Следует помнить, что упорный отказ от пищи может быть первым симптомом юношеской ши­зофрении. При этом показана консультация психиатра. Из психотропных средств можно рекомендовать настой валерианы, пустырника и другие. При необходимости можно госпитализировать пациентку в стационар, что избавляет ее от конфликтной ситуации в семье, школе. Диета должна быть высококалорийной, с 5-6-разовым питанием, легкоусвояемой, с добавлением соленых и острых продуктов, повышающих аппетит. Обязательно назначение витаминов группы В или поливитаминов, циклической витаминотерапии.

Восстановление менструального цикла возможно толь­ко после нормализации массы тела и прекращения приема психотропных препаратов. Следует помнить, что эти пре­параты подавляют гонадотропную функцию гипофиза.

В результате лечения через 6-8 месяцев нормали­зуется масса тела, улучшается общее состояние и по­казатели гормонов крови, у 80 % больных восстанав­ливается менструальный цикл. При отсутствии эффекта требуется дообследование в специализированном ста­ционаре; можно рекомендовать микродозы цикличе­ской терапии натуральными эстрогенами и гестагенами (дивитрен, дивина, фемостон, циклопрогинова и др.) в течение 3-6 месяцев, что оказывает стимулирующий эффект на гипоталамические структуры. После норма­лизации массы тела можно проводить стимуляцию ову­ляции кломифеном по общепринятой методике.

Прогноз благоприятный для восстановления мен­струальной и генеративной функции при своевремен­ной диагностике и лечении.

Профилактика — нормализация режима труда и отдыха, полноценное питание, особенно в период по­лового развития. Родители и учителя должны быть ин­формированы об основах физиологического развития подростков.

Клинический пример

Больная К., 17лет (Москва). Пришла в сопровождении матери, посещению врача сопротивлялась. Жалоб не предъявляет, контактна, но агрессивна и груба.

Со слов матери, аменорея у девочки в течение 3 лет, отсутствие менструаций девушку не волнует.

Из анамнеза: при опросе установлено, что мен­струации с 12,5 года. Последовательность развития вторичных половых признаков не нарушалась. До 14 лет менструации регулярные, умеренно болезненные, необильные. С 14,5 года стала ограничивать прием пищи, так как считала свой вес избыточным, кроме того, многие ее сверстницы стремились похудеть. К 15 годам потеряла в весе 12 кг, менструации прекрати­лись. Самочувствие оставалось удовлетворительным, ела очень мало, указывая на отвращение к пище. Мясо и жиры из рациона исключила, ела только вареные овощи в небольшом количестве. Если после длительных угово­ров и ссор вместе с семьей съедала обед или ужин — вы­зывала рвоту. Периодически принимала слабительные, ссылаясь на запоры. По совету гинеколога с целью вос­становления менструального цикла без предваритель­ного обследования начала принимать КОК (ригевидон) в циклическом режиме. В течение 3 месяцев приема КОК были скудные менструальноподобные выделения. За­тем в 16,5 года категорически отказалась от приема препарата, поскольку «от него толстеют». Училась хо­рошо, на утомляемость и слабость не жаловалась. По­мимо учебы в школе, занималась изучением английского языка и игрой на фортепиано. В школьных мероприяти­ях участвовала неохотно, друзей не имела, с родителя­ми груба. Соблюдение диеты объясняет желанием «под­держивать форму». Половой жизнью не живет.

При объективном исследовании: рост 167 см, вес 43 кг, ИМТ 15. Кожа бледная, с сероватым оттенком, шелушащаяся на локтях и ладонях. Молочные железы дряблые. При гинекологическом исследовании наружные половые органы гипотрофичны, слизистая вульвы блед­ная, сухая.

При УЗИ (трансабдоминальным датчиком) матка 30 х 20 х 21 мм — эндометрий линейный. Объем яични­ков: правого — 4, левого — 3,3 см3. Фолликулярный аппа­рат не выражен.

Гормональные исследования: ЛГ 1,2, ФСГ 1,8 МЕ/л, ПРЛ 120 мМЕ/л, ТТГ 0,3 мМЕ/л, эстрадиол 80 пмоль/л, корти­зол 520 нмоль/л.

В данном случае на фоне потери массы тела было отмечено снижение уровня тропных гормонов гипофи­за, имелись указания на гипофункцию яичников и щито­видной железы центрального генеза, выраженные кли­нические проявления дефицита эстрогенов.

Поведение больной заставило нас обратиться к психиатру. С диагнозом «нервная анорексия» больная госпитализирована в психоневрологическую клинику. Проводилась инфузионная терапия, витаминотерапия, лечение психотропными препаратами. После выписки из стационара прием психотропных препаратов продол­жала под контролем психиатра, с постепенным умень­шением дозы по мере улучшения общего состояния.

В данном случае было психическое заболевание, которое в конце концов оказалось расценено как одна из форм шизофрении. Ошибкой в тактике врача было позднее обращение за консультацией к психиатру и, соответственно, позднее начало патогенетической терапии. Вряд ли было целесообразно назначать КОК, так как они могут вызывать нарушения настроения и усугублять депрессию, что следовало учитывать у данной пациентки. Далее — восстановление мен­струального цикла в подобных случаях представляет значительные трудности, так как психотропные пре­параты усугубляют нарушения гипоталамо-гипофи- зарной системы и вызывают торможение гормональ­ной функции яичников.

Восстановить менструальный цикл в таких случа­ях можно только после стойкой ремиссии психического заболевании; при этом происходит самостоятельное восстановление менструального цикла.

Молодые девушки и подростки с аменореей на фоне потери массы тела, как правило, обращаются (сами или их родители) к гинекологу. И поэтому нам нельзя забывать о возможности психического заболевания под маской «косметической диеты», о чем и свидетель­ствует описанный клинический случай.

Психогенная аменорея (стресс-аменорея)

Вторичная аменорея в репродуктивном возрасте может быть следствием психоэмоциональных наруше­ний. В качестве примера всегда приводят аменорею во­енного времени.

Клиника характеризуется внезапным прекращени­ем менструации без предварительного периода олиго­менореи. Отсутствуют также вегетососудистые симпто­мы, характерные для климакса.

Патогенез

Существует две гипотезы возможных механизмов развития психогенной аменореи:

• повышенная активность опиоидергической системы и увеличение синтеза эндорфинов;
• повышение синтеза КТРГ и активизация коры надпо­чечников.

Вследствие этих процессов тормозится синтез ГнРГ, опосредованно — синтез гонадотропинов и половых стероидов яичников (рис. 1).

Диагноз устанавливают на основании анамнеза и кли­нической картины. При гормональных исследованиях отмечается снижение уровней гонадотропинов и поло­вых стероидов до базальных значений.

Следует отметить, что при длительном течении та­кой аменореи в возрасте старше 40 лет она может пере­йти в раннюю менопаузу.

Лечение

Гормональная терапия не требуется. При нормали­зации ситуации — ликвидации стресса — восстанавли­вается нормальная функция гипоталамо-гипофизарной системы.

Клинический пример

Женщина 38 лет обратилась с жалобами на отсут­ствие месячных в течение 5 лет. Месячные прекрати­лись после автомобильной катастрофы, при которой по­гибли трое ее родственников, ехавших с ней в машине, а пациентка по счастливой случайности не пострадала. После аварии у нее сразу прекратились месячные. До катастрофы месячные были регулярными, а в анамнезе было 2 родов и 2 неосложненных аборта. Кроме того, у женщины совершенно пропал аппетит. При осмотре от­мечена выраженная кахексия, вес 42 кг при росте 168 см, ИМТ 15. Кожа сероватого цвета, сухая, шелушащаяся на локтях и коленях. Молочные железы дряблые, желе­зистая ткань при пальпации не определяется. При ги­некологическом исследовании отмечается гипоплазия наружных половых органов, сглаженность слизистой влагалища бледно-розового цвета, шейка матки гипо- пластична, матка пальпаторно уменьшена в размерах, но угол между телом и шейкой выражен. При УЗИ яич­ники размерами: ПЯ — 2 х 2,5 х 1,4 см; ЛЯ — 2,2 х 1,9 х 1,1 см. Визуализируются антральные фолликулы диаме­тром 2-5 мм, размеры матки: 2,6 х 2,0 х 4,0 см. Отмечено, что особых жалоб на слабость и плохое самочувствие женщина не предъявляла, продолжала работать по спе­циальности (бухгалтер в крупном банке). Периодически обращалась к врачам. При обследовании отмечено сни­жение уровней ФСГ З-5 МЕ, ЛГ 2-5 МЕ при нормальных (нижние границы нормы) уровнях ТТГ, АКТЕ, пролакти- на. Периодически, по рекомендации врача, принимала гормональные двухфазные малодозированные КОК, менструальноподобной реакции не отмечалось. В дан­ном случае имелось сочетании эмоционально-психиче­ского стресса и анорексии.

Больная была направлена к психологу. Несомненно, первым этапом терапии в данном случае должно быть психотерапевтическое воздействие в сочетании с меди­каментозным, а также нормализация питания. Терапия половыми яичниковыми гормонами должна быть реко­мендована только после нормализации массы тела.

Синдром гиперторможения яичников (ятроген­ная аменорея)

Эта форма аменореи имеет ятрогенное происхожде­ние. Она вызвана приемом лекарственных препаратов, а именно длительным приемом КОК, аГнРГ, пролонгиро­ванных гестагенов, т.е. препаратов, механизм действия которых состоит в торможении секреции гонадотро­пинов. Этот синдром чаще наблюдается у женщин, у которых в анамнезе позднее менархе, периодические задержки цикла, длительное ановуляторное бесплодие, т.е. признаки гипофункции яичников.

Клиническая картина

Характеризуется вторичной аменореей, четко на­ступившей после отмены названных выше препаратов. При этом клинических проявлений гипоэстрогении — вегетососудистых симптомов, гипотрофии молочных желез, наружных и внутренних половых органов — не отмечают. Правда, нельзя забывать, что пациентки — это женщины в возрасте до 35 лет (как правило), и об­ращаются они к врачу не позднее чем через 2-3 месяца после отсутствия очередных менструаций.

Диагноз устанавливают на основании анамнеза. При определении гонадотропинов — содержание ФСГ и ЛГ в пределах базального уровня. Нередко отмечается повышение уровня пролактина, как правило, не выше 1000 мМЕ. Поэтому необходима КГ или МРТ черепа с определением величины и структуры гипофиза (про- лактинома). При УЗИ — размеры матки не изменены, толщина эндометрия не более 6 мм, размеры яичников соответствуют нормативам. Фолликулярный аппарат визуализируется в виде антральных фолликулов до 8-10 мм в диаметре.

Лечение

Как правило, в течение 3 месяцев менструальный цикл восстанавливается без лечения (в тех случаях, ког­да уровень пролактина в норме). При отсутствии месяч­ных в течение указанного срока рекомендуется стиму­ляция кломифеном в обычной дозе, используемой для стимуляции овуляции, т.е. по 50 мг с 3-го по 7-й или с 5-го по 9-й дни формируемого цикла. Контроль за дей­ствием препарата с помощью УЗИ — определение дина­мики роста фолликула и толщины эндометрия, начиная с 7-10-го дня после приема кломифена. Как правило, достаточно 3 циклов стимуляции, причем при положи­тельной динамике во 2-й и 3-й циклы можно уменьшить дозу кломифена до 25 мг. При повышении уровня про­лактина назначают парлодел или его аналоги в дозе не более 2,5 мг/сут. Нормализация функции яичников (менструация) наступает через 3-4 нед. лечения. Если аменорея наступила после приема КОК, после восста­новления цикла в течение года следует применять не­гормональные методы контрацепции.

Клиническиий пример

Больная Е., 26 лет. Обратилась с жалобами на от­сутствие менструации в течение 7,5 месяца. Других жалоб нет.

Из анамнеза: менструации с 13,5 года, цикл неустой­чивый, с тенденцией к олигоменорее, длительность менструального цикла 34-45 дней.

Половая жизнь с 18 лет вне брака, в беременности не заинтересована. До 22 лет половая жизнь без контра­цепции, беременность не наступала.

В возрасте 15 лет соблюдала косметическую диету, в течение 6 месяцев масса тела снизилась на 8 кг. С 15,5 года наступила аменорея. По совету врача провела курс витаминотерапии, рационально питалась, прибавила в весе 6 кг. Через 3 месяца менструации возобновились: по 3-4 дня через 32-45 дней.

Гинекологические заболевания: кольпит (хламидиоз, гарднереллез).

Перенесенные заболевания: болезнь Боткина в дет­стве, частые ОРВИ, аппендэктомия в 14 лет без ослож­нений. Наследственность не отягощена.

По совету врача в 22 года начала принимать марве- лон с целью контрацепции, в последние 6 месяцев при­ема препарата отмечала оскудение менструации. При­нимала марвелон в течение 3 лет, после отмены КОК развилась вторичная аменорея.

При объективном исследовании: рост 164 см, вес 52 кг, ИМТ 20. Телосложение, оволосение женского типа.

Молочные железы развиты правильно, отделяемого из сосков нет.

При гинекологическом исследовании патологии не вы­явлено. Компьютерная томография черепа без патологии.

Гормональные исследования на фоне аменореи: Л Г 4,4; ФСГ 6,2 МЕ/л; ПРЛ 502 мМЕ/л; ТТГ 1,5 мМЕ/л; эстрадиол 96 пмоль/л; тестостерон 1,8 нмоль/л.

УЗИ органов малого таза: матка 44 х 29 х 34 мм, объ­ем яичников: правого — 4,2 см3, левого — 3,8 см3, эхо- структура по типу МФЯ.

Проба с гестагенами положительная. После мен­струальной реакции на гестагены проведена стимуля­ция овуляции кломифеном в дозе 50 мг с 5-го по 9-й день цикла. На 16-й день по УЗИ выявлен доминантный фол­ликул в левом яичнике диаметром 16 мм, эндометрий 8 мм. Через 16 дней была скудная менструальная реакция в течение 2-3 дней. Базальная температура гипертер- мическая с 20-го по 26-й день цикла. Проведено еще два цикла стимуляции овуляции кломифеном в дозе 75 мг. По данным базальной температуры третий цикл был овуляторный, с длительностью второй фазы 10 дней, с хорошей менструальной реакцией. Эндометрий по УЗИ на 24-й день цикла был 10 мм.

2.3. Органические нарушения гипоталамо-гипо- физарной системы

Органические нарушения гипоталамо-гипофизар- ной системы как причина вторичной аменореи встре­чаются достаточно редко. Как правило, речь идет об опухолевых процессах, и неврологические симптомы, которые им сопутствуют, заставляют пациентов обра­щаться к невропатологам. J. Schillings и Н. McClamrock [13] перечисляют как причину органических нарушений гипоталамуса следующие образования: краниофарин- гиома, герминома, туберкулезная и саркоидная грану­лема и дермоидная киста. Опухоли гипофиза — также достаточно редкая причина вторичной аменореи. Ис­ключение составляют пролактиномы, секретирующие пролактин; опухоли, секретирующие соматотропный гормон и вызывающие акромегалию; опухоли, секрети- рующие АКТГ, вызывающие болезнь Иценко — Кушин­га; опухоли, вызывающие гипертиреоидизм. Пациенты гинеколога-эндокринолога — это женщины, у которых нарушена гонадотропная функция гипофиза, что изо­лированно встречается крайне редко. В то же время встречаются так называемые не функционирующие, «молчащие» опухоли гипофиза, при которых нарушений секреции тропных гормонов не находят, клинических проявлений их дефицита не обнаруживают.

Среди органической патологии гипофиза как причи­ны аменореи следует назвать следующие.

Послеродовый гипопитуитаризм (синдром Ши­хана)

Синдром Шихана развивается вследствие некро­тических изменений в гипофизе на фоне спазма или кровоизлияния в передней доле гипофиза на фоне массивного послеродового кровотечения. Этому мо­жет способствовать особенность кровоснабжения ги­пофиза, масса которого во время беременности увели­чивается в два раза в жестком ложе турецкого седла. Предрасполагают к внутрисосудистому свертыванию крови гестозы в тяжелой форме. Синдром Шихана — па­тология достаточно редкая, составляет 0,1 % среди вто­ричных аменорей, тем более что совершенствование акушерской помощи значительно сократило частоту обильных кровотечений в родах.

Клиническая картина

Анализ литературы и собственный опыт А.С. Калини­ченко и др. [14] позволили выделить три формы синдро­ма по степени тяжести. Легкая форма — характеризует­ся слабостью, утомляемостью, тенденцией к гипотензии, выраженных гормональных нарушений не отмечают. Форма средней тяжести характеризуется олигоменоре­ей и ановуляторным бесплодием (гипогонадотропизм), пастозностью, сухостью кожи, утомляемостью, гипо­тензией, симптомами гипотиреоза. При тяжелой форме имеет место клиника выраженного гипотиреоза: миксе- дема, сонливость, отеки, облысение, снижение памяти, снижение уровня АКТГ (гипотензия, адинамия, слабость, пигментация кожи). Отмечается также анемия. Первым симптомом после родов является агалактия — полное отсутствие образования молока: резко снижен пролак­тин. Следует отметить, что легкие формы и формы сред­ней тяжести, как правило, не диагностируются; все сим­птомы связываются с «усталостью после родов».

Диагноз устанавливают на основании анамнеза (ге- стоз, кровотечение в родах, агалактия), а также на ос­новании снижения уровня гонадотропных, пролактина, АКТГ и снижения уровня ТТГ в крови. Как правило, име­ет место аменорея, снижение уровня периферических гормонов — эстрадиола, кортизола, тироксина, трийод- тиронина.

Лечение

В зависимости от тяжести симптомов и уровня пери­ферических гормонов назначают глюкокортикоиды, ти- реоидные гормоны, при аменорее — ЗГТ половыми гор­монами (предпочтительны применяемые при лечении климактерического синдрома — климен, климонорм, фемостон 2/10). Следует отметить, что тяжесть симпто­матики не всегда соответствует степени поражения пе­редней доли гипофиза.

Синдром «пустого» турецкого седла

Частота этой патологии, по данным аутопсии, состав­ляет до 5 %; в основном у женщин (85 %).

«Пустое» турецкое седло образуется как следствие недостаточности диафрагмы седла, образующейся из твердой мозговой оболочки. В диафрагме имеется от­верстие, в которое проходит ножка гипофиза, и в норме спинномозговая жидкость в полость седла не попадает. При недостаточности диафрагмы жидкость, окруженная паутинной оболочкой, через дефект в дифрагме попадает в ложе гипофиза и сдавливает его (рис. 2).

Причиной образования «пустого» седла называют частые беременности, патологические роды, арахнои­диты и арахноидальные кисты, некроз гранулем гипо­физа, некроз и кровоизлияния в аденомы гипофиза.

Клиническая картина

Зависит от поражения тех или иных тропных функ­ций передней доли гипофиза. Чаще всего наблюдают ги- погонадотропные нарушения, а именно аменорею — до 70 %. Нарушения адренокортикотропной и тиреотроп- ной функции отмечают значительно реже — до 6 %; от­мечают также несахарный диабет — до 11 % случаев.

Описаны случаи, когда «пустое» седло было обнару­жено на аутопсии; в жизни никаких клинических прояв­ления эта патология может не вызывать.

Лечение

Зависит от клинических проявлений. При аменорее проводится ЗГТ до возраста перименопаузы. Существу­ют формы аменореи у женщин репродуктивного воз­раста, причины которых еще недостаточно изучены. Предложенные объяснения патогенеза имеют характер гипотез.

В зарубежной литературе существует термин «пре­ждевременная яичниковая недостаточность», который употребляется для обозначения вторичной аменореи у женщин до 36 лет, с повышенным уровнем гонадотро­пинов и гипоэстрогенией. В 1990 г. В.П. Сметник [15] предложила выделить из этой группы две клинические формы преждевременной яичниковой недостаточно­сти: синдром резистентных яичников (СРЯ) и синдром истощения яичников. Как показали дальнейшие иссле­дования, эти формы имеют существенное клиническое, морфологическое и отчасти гормональное различие.

Синдром резистентных яичников

Синдром резистентных яичников возникает у жен­щин в возрасте до 36 лет, характеризуется вторичной аменореей, макро- и микроскопически неизмененными яичниками и повышенным уровнем гонадотропинов. Частота СРЯ составляет примерно 5 % среди всех форм аменореи.

Патогенез

Причины возникновения СРЯ недостаточно изучены. Возможно, его развитие связано с дефектами рецептор­ного аппарата фолликулов. Возможно, резистентность к гонадотропинам объясняется нарушенной структу­рой ФСГ или патологией рецепторов гонадотропинов в яичниках [16, 17]. Однако большинство исследовате­лей считают причиной аутоиммунные процессы. Так, обнаружены антиовариальные антитела в крови этих женщин, а также частое сочетание с аутоиммунными за­болеваниями [18]. Кроме того, возможное спонтанное восстановление менструаций и овуляции и даже на­ступление беременностей позволяет рассматривать эту патологию как аутоиммунную преходящую атаку [19].

Клиническая картина

Характерно развитие аменореи в возрасте до 36 лет. В анамнезе больных с СРЯ отмечается наследственная отягощенность по нарушениям менструальной и гене­ративной функции, большая частота инфекционных и аутоиммунных заболеваний. Начало заболевания паци­ентки связывают с тяжелыми вирусными инфекциями, стрессовыми ситуациями. Помимо отсутствия менстру­ации, других жалоб у больных нет. Важным информатив­ным признаком является отсутствие приливов и других вегетососудистых нарушений, характерных для физио­логической постменопаузы.

Возраст менархе своевременный, менструации по­степенно приобретают характер олигоменореи, и до 36 лет развивается аменорея, беременности бывают редко.

Телосложение женского типа, масса ИМТ 20-25, вто­ричные половые признаки развиты правильно. При гинекологическом исследовании обращает на себя внимание то, что выраженных признаков гипоэстроге- нии — истончения слизистых вульвы и влагалища — не наблюдается.

Диагностика

Решающую роль в диагностике играют гормональ­ные исследования, при которых определяются высокие уровни ЛГ и ФСГ и низкие — эстрадиола, уровень ПРЛ в пределах нормы. При УЗИ определяются нормальных размеров яичники с множеством фолликулов диаме­тром до 5-6 мм, матка нормальных размеров, эндоме­трий тонкий. Гестагеновая проба чаще отрицательная, проба с эстрогенами и гестагенами всегда положи­тельная. При гипергонадотропных формах аменореи проведение кломифеновой пробы нецелесообразно, поскольку она направлена на повышение синтеза и выделения гонадотропинов, которые и так повышены. Реакция гонадотропной функции гипофиза на введе­ние люлиберина и эстрогенов имеет адекватный ха­рактер: снижение уровня ФСГ на введение эстрогенов и повышение уровня ФСГ и ЛГ на введение люлибери­на. Эта проба указывает на сохранность механизмов обратных связей и исключает наличие гонадотропин- секретирующей аденомы гипофиза. Тем не менее КТ и рентгенография черепа и турецкого седла необходимы. Лапароскопия с биопсией гонад и гистологическим ис­следованием подтверждает диагноз СРЯ.

Критерии диагностики СРЯ следующие:

• аменорея вторичная;
• при УЗИ — яичники нормальных размеров с фолли­кулярным аппаратом;
• высокие уровни ЛГ и ФСГ (перименопаузальные);
• положительная проба с эстрогенами и гестагенами.

Лечение

Терапия СРЯ представляет большие трудности в пла­не восстановления генеративной функции. Попытки те­рапии гонадотропинами и люлиберином не увенчались успехом. Рекомендуется заместительная гормональная терапия эстрогенами и гестагенами, комбинированны­ми оральными контрацептивами или натуральными эстрогенами. Терапия направлена на профилактику эстроген-дефицитных состояний и нормализацию мен­струального цикла, а также на подавление уровня го­надотропинов. Восстановление генеративной функции возможно с помощью вспомогательных репродуктив­ных технологий путем эстракорпорального оплодотво­рения донорской яйцеклетки.

Однако, как было отмечено выше, иногда наблюда­ется спонтанное восстановление овуляторной и мен­струальной функции.

Синдром истощения яичников (СИЯ)

СИЯ характеризуется вторичной аменореей с ве- гетососудистыми нарушениями у женщин в возрасте в среднем до 38 лет, имевших в прошлом нормальную менструальную и генеративную функцию. Частота СИЯ в популяции составляет до 2 %, а в структуре вторичной аменореи до 5-6 %. Нельзя отождествлять СИЯ с ран­ним климаксом, который является возрастным физио­логическим процессом. Климакс, как известно, прохо­дит с постепенным угасанием функции репродуктивной системы. Прекращение менструаций не свидетельству­ет о прекращении гормональной функции яичников, которая продолжается в постменопаузе достаточно длительное время. Поэтому для обозначения этой пато­логии В.П. Сметник был предложен термин «истощение яичников».

Патогенез

Имеется множество теорий, объясняющих преждев­ременное истощение фолликулярного аппарата яични­ков. Одной из причин являются хромосомные анома­лии, в частности наличие трех Х-хромосом. Показана семейная концентрация генов, ответственных за про­явление данной патологии. Установлено, что различные неблагоприятные факторы как в антенатальном, так и в постнатальном периоде (радиация, химические веще­ства, тератогенные лекарственные препараты, вирус гриппа, краснухи, паротита) могут привести к повреж­дению гонад и замещению их соединительной тканью. Возможно, имеет место ускоренный, по сравнению с физиологическим, апоптоз ооцитов в яичниках. Вероят­но, на фоне неполноценного генома любые экзогенные воздействия (инфекционные заболевания, интоксика­ции, стрессы) могут способствовать развитию синдрома истощения яичников [20].

Клиническая картина

В отличие от СРЯ при СИЯ отмечаются типичные для постменопаузы вегетососудистые проявления — при­ливы, потливость, слабость, головные боли с нарушени­ем трудоспособности.

Возраст менархе своевременный, менструальная и генеративная функции не нарушены длительное время. Заболевание начинается с аменореи, редко ей предше­ствует период олигоменореи. Для таких женщин ожи­рение не характерно. На фоне аменореи развиваются прогрессирующие атрофические процессы в молочных железах и половых органах.

Диагностика

Диагностика основывается на данных анамнеза и клинической картины. Решающая роль принадлежит гормональным исследованиям, при которых определя­ются значительно повышенные уровни гонадотропинов, особенно ФСГ, и резкое снижение уровня эстрадиола.

При трансвагинальной эхографии яичники умень­шены в размерах, фолликулы отсутствуют, матка мень­ше нормы, эндометрий линейный.

В.П. Сметник предлагает различать раннюю мено­паузу и СИЯ по следующим признакам. При СИЯ геста­геновая проба отрицательная, тогда как при раннем климаксе — положительная. Кломифеновая проба при СИЯ всегда отрицательная, а при раннем климаксе мо­жет быть положительной. В основе развития физиоло­гического климакса и СИЯ лежат разные механизмы. В пременопаузальном (климактерическом) периоде из­меняется чувствительность гипоталамо-гипофизарной системы к половым стероидам, что проявляется повы­шением уровня гонадотропинов. В яичниках отмечается резистентность оставшихся фолликулов к собственным гонадотропинам, но они еще функционируют в течение 5 и более лет постменопаузы. При СИЯ фолликулярный аппарат яичников атрезирован, поэтому стимуляция овуляции не эффективна. Эти данные важны для прак­тических врачей, поскольку пациентки с СИЯ часто об­ращаются именно по поводу вторичного бесплодия.

Диагностическими критериями СИЯ являются:

• вторичная аменорея у женщин репродуктивного возраста, имевших в прошлом нормальную менстру­альную и генеративную функцию;
• приливы и другие вегетососудистые нарушения;
• значительное повышение уровня ФСГ и снижение эстрадиола;
• уменьшение размеров яичников и матки с отсут­ствием фолликулов по данным трансвагинальной эхо­графии.

Лечение

Лечение направлено на профилактику и терапию эстрогендефицитных состояний: вегетососудистых на­рушений, урогенитальных расстройств, остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний. С этой целью про­водится заместительная гормональная терапия пре­паратами натуральных эстрогенов (фемостон, дивина, климен, анжелик и другие) до возраста естественной менопаузы и далее. На фоне лечения быстро проходят приливы, улучшается общее самочувствие, работоспо­собность. Восстановление генеративной функции воз­можно путем экстракорпорального оплодотворения с донорской яйцеклеткой.

СИЯ может развиться после субтотальной их резек­ции при различных хирургических вмешательствах, осо­бенно по поводу апоплексии яичника. Иногда при опера­циях по поводу трубной беременности, консервативной миомэктомии и других проводится неоправданная ре­зекция яичников в связи с их так называемой «кистозной дегенерацией» — термин, который должен быть прочно забыт гинекологами! Снижается фолликулярный резерв яичников, быстро развивается апоптоз и атрезия фол­ликулов и впоследствии развивается их истощение. Об этом следует помнить практическим врачам и произво­дить резекцию яичников строго по показаниям с макси­мальным сохранением здоровой ткани.

Клинический пример

Больная П., 36 лет. Обратилась с жалобами на аме­норею в течение 1,5 года. Периодически отмечает тошноту, сердцебиение, потливость, слабость. К вра­чу обращается впервые.

Из анамнеза: менархе в 16 лет (родилась и жила на Севере). Менструации установились в 18,5 года, через 30 дней по 3-5 дней. Половая жизнь с 25 лет. Беременность наступила через три года замужества без контрацеп­ции. Беременность протекала с угрозой прерывания во втором триместре. Роды без осложнений в срок. Вес ре­бенка 3100 г, длина 50 см. Лактация 6 месяцев. Менстру­ации после родов начались через 8 месяцев. В 33 года от­мечает оскудение менструаций и задержки до 45 дней. В 34 года наступила аменорея.

Гинекологические заболевания отрицает.

Перенесенные заболевания: аппендэктомия в дет­стве, перелом нижней трети голени в 32 года и перелом предплечья в 34 года, частые ОРВИ.

Наследственность не отягощена: у младшей се­стры и у матери нарушений менструальной и генера­тивной функции не было.

Объективное обследование: рост 158 см, вес 50 кг, ИМТ 20. Молочные железы мягкие, отделяемого из со­сков нет. Телосложение и оволосение женского типа. При гинекологическом исследование сухие и гиперемиро- ванные вульва и влагалище, симптом натяжения церви­кальной слизи 0-1 см, матка гипопластична, яичники не определяются.

Дополнительное обследование

УЗИ: матка 45 х 30 х 36 мм, яичники: правый 24 х 14 х 20 мм, левый 18 х 12 х 17 мм, фолликулы не визуализируются.

Гормональные исследования: ФСГ 42 МЕ/л, ЛГ29 МЕ/л, эстрадиол 80 пмоль/л, пролактин 130 мМЕ/л.

Проба с гестагенами отрицательная, проба с эстрогенами и гестагенами положительная.

При исследовании МПКТ(поясничные позвонки и шей­ка бедра) полученные результаты Т—2,8 и Т — 2,6, что соответствует остеопорозу. На основании данных клиники и обследования установлен диагноз: синдром истощения яичников.

Несмотря на отсутствие приливов, у пациентки были клинические проявления вегетососудистых нару­шений, и, кроме того, анамнестические данные свиде­тельствовали о хрупкости костей (переломы голени и предплечья). В анамнезе имеются указания на гипофунк­цию яичников: позднее менархе, единственная беремен­ность, наступившая после 3 лет половой жизни без кон­трацепции.

Назначена ЗГТ трисеквенсом. Терапия рассчитана на длительный период применения с целью профилак­тики постменопаузальной патологии, которая, по данным анамнеза и обследования, ожидается в ближай­шем будущем. К терапии следует добавить препараты кальция, витамин 03 с целью лечения остеопороза.

Клинические и гормональные характеристики СРЯ, СИЯ, СГТЯ приведены в табл. 2.

Литература

1. Рохлин Д.Г. и др. Рентгенология. — М., 1954 —С.104.Frisch R. // Reprod. Endocrinol. — 1985. — Vol. 3. — P. 45-49.
2. Богданова A. Гинекология детей и подростков. — М., 2000. — С. 166-180.
3. Schillings W., McClamrook H. et al. // Novak’s Gynecology. — 2002. — 13th ed. — S. 5, Ch. 24. — P. 821.
4. Conte F., Grumbach M. // — Philadelphia: W.B. Saunders; 1989. — 1810-47.
5. Шаваева A. Состояние репродуктивной системы при дисгенезии гонад на фоне гормонотерапии: Авто- реф. дис… канд. мед. наук. — М., 1999.
6. Luban D. et al. // — 1989. — Vol. 240. — P. 327-330.
7. Чеботникова Т.В. и др. Гормональные и метаболи­ческие особенности врожденного гипопитуитаризма // Пробл. репродукции. — 2005. — № 1. — С. 61-68.
8. Oliveira L. et al. // Clin. Endocrinol. Metab. — Vol. 86. — P. 1532-1538.
9. Speroff L. et al. // Gynecol. Endocrinol. Infertil. — 6th ed. — S. 2, Ch. 11. — P. 440.
10. Considine R. et al. // Engl. J. Med. — 1995. — Vol. 334. — P. 292.
11. Tataranni P. Et al. // J. Obes. Relat. Metab. Disord. — 1997. — Vol. 21. — P. 818.
12. Schillings J., McClamrock H. // Novak’s Gynecol. — 13th ed. — S. 5, Ch. 24. — P. 857.
13. Калиниченко С.Ю. Актуальные проблемы нейро­эндокринологии / Козлов Г.И. Материалы научно-прак­тической конференции. — М., 2001.— С. 857.
14. Сметник В.П. // Акушерство и гинекология. — 1990. — № 6. — С. 29-31.
15. Fenichel P. // Gynecol. Endocrinol. — 2000.23. — P. 143-149.
16. Марченко Л.А., Тагиева Г.В. // Пробл. репродук­ции. — 2004. — № 4. — С. 15-21.
17. Wheateroft N. et al. // Reprod. — 1997. — Vol. 12. — P. 2617-2622.
18. Toledo S. et al. // Clin. Endocrinol. Metab. — 1996. — Vol. 81. — P. 3850.
19. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная ги­некология. — М., 2003. — С. 179-181.