Актуальные вопросы стратегии вторичной профилактики инсульта с фибрилляцмей предсердий в реальной клинической практике

Давыдкин И.Л., Золотовская И.А., Локштанова Т.М.

Стратегия развития системы здравоохранения в Российской Федерации четко формулирует главнейшие задачи – увеличение продолжительности жизни и снижение уровня смертности с целью стабилизации и улучшения демографической ситуации в стране. Достижение поставленных целей возможно благодаря внедрению современных медицинских технологий: профилактических, лечебно-диагностических и реабилитационных. Разработка данных технологий, в частности для пациентов, перенесших инсульт, должна строиться сбалансированно, с учетом адекватности экономических затрат и достижения максимально возможного клинического эффекта, направленного на поддержание уровня качества жизни на должном уровне, снижение инвалидизации и смертности.

На протяжении последних лет значительное влияние на показатели смертности и инвалидизации населения оказывает такая патология, как острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) [1, 2]. При этом особое внимание уделяется изменению в целом самой структуры ОНМК. По данным имеющихся эпидемиологических исследований, инфаркт мозга составляет более 80% от всех случаев зарегистрированных инсультов. И если ранее наблюдалось превалирование инсульта по атеро­тромботическому типу, то за последние годы отмечается существенный рост инсультов по кардиоэмболическому типу – кардиоэмболический инсульт (КЭИ). Данный тип инсульта обусловлен в первую очередь фибрилляцией предсердий (ФП), которая является одним из самых распространенных нарушений сердечного ритма.

По литературным данным, на КЭИ приходится 18–25% всех ишемических инсультов, именно этот тип наиболее четко коррелирует с возрастом и чаще всего встречается у лиц старших возрастных групп [3]. С точки зрения патогенеза ФП развитие тромбоэмболических осложнений обоснованно и понятно. Принятые в 2012 г. в РФ Национальные рекомендации по ведению больных с ФП отражают в полном объеме те подходы к диагностике и ведению пациентов, которые необходимо проводить пациентам с данной нозологией, в т. ч. и мероприятия, направленные на снижение тромбоэмболических осложнений, приводящих к инсульту [4]. Достижения современной фармакотерапии в части внедрения новых пероральных антикоагулянтов внушают оптимизм в отношении их более широкого использования с целью профилактики инсульта у больных с ФП.

Однако в настоящее время требуются дальнейшие исследования с учетом растущей «эпидемии» ФП, с которой связано увеличение числа острых тромбоэмболических событий, в первую очередь инсульта. Необходимо накопление клинического опыта применения медикаментозной стратегии антикоагулянтной терапии (АКТ) в свете возможного предотвращения этих последствий ФП.

В данной статье нами рассматриваются вопросы возможности вторичной профилактики у больных с ФП, перенесших КЭИ. При подготовке данного материала проводился анализ исследований и доказательных материалов, результаты которых опубликованы и доступны через такие ресурсы, как PubMed, EMBASE, Cochrane, E-Library.

Фибрилляция предсердий – это наджелудочковая аритмия, характеризующаяся отсутствием электрической и механической систолы предсердий и сопровождающаяся нерегулярными сокращениями желудочков сердца [5].

При обсуждении самой проблемы ФП важным моментом является вопрос понимания патофизиологических механизмов и, как следствие, инициирующих моментов развития этого вида аритмии с возможностью ее коррекции. Ряд исследований [6, 7] дают возможность предположить, что структурные изменения миокарда, возникающие на фоне таких заболеваний, как артериальная гипертензия (АГ), кардиомиопатия, сердечная недостаточность и ряд других, могут привести к развитию ФП, которая впоследствии может вносить существенный вклад в ухудшение состояния больного. Следует отметить, что частота возникновения ФП коррелирует с возрастом. Не более 1–5% пациентов с ФП находятся в возрасте до 60 лет, более чем треть – лица старше 70 лет [8]. С учетом улучшения демографической ситуации в РФ, характеризующейся увеличением средней продолжительности жизни, можно предположить и возможность увеличения в будущем не только заболеваемости ФП, но и рост числа случаев острых первичных и повторных острых цереброваскулярных событий. Чрезвычайно важно в реальной клинической практике использовать все возможности, и в первую очередь возможности АКТ, для снижения риска развития инсульта у больных с ФП.

У пациента с ФП с инсультом в анамнезе, как правило, имеется достаточное количество факторов риска развития повторного тромбоэмболического события, в т. ч. с летальным исходом: возраст старше 65 лет, АГ, хроническая болезнь почек, инфаркт миокарда, другая артериальная эмболия любой локализации в анамнезе, кардиомиопатия, сахарный диабет и другие.

Актуальные вопросы вторичной профилактики

Антикоагулянты – лекарственные средства (ЛС), препятствующие тромбообразованию путем воздействия на плазменные факторы свертывания крови. Основной эффект этого класса ЛС заключается в торможении появления нитей фибрина, способствовании прекращению роста уже возникших тромбов, снижении активности тромбина. Данный класс ЛС является единственным для пациентов с ФП в плане возможности снижения риска тромбоэмболических осложнений. Несмотря на накопленный продолжительный опыт применения варфарина и доказанные его клинические эффекты, его использование не дало значимых профилактических результатов по предотвращению инсульта у больных с ФП. Сегодня в реальной клинической практике большие надежды возлагаются на новые пероральные антикоагулянты (НПОАК) – прямые ингибиторы тромбина (дабигатрана этексилат) и ингибиторы Ха-фактора (ривароксабан, апиксабан).

При этом врачу-специалисту следует понимать, что в каждой конкретной клинической ситуации у больного с ФП вопрос о профилактическом назначении АКТ будет решаться индивидуально, в т. ч. с обязательным использованием шкалы CHA2DS2-VASc – как прогностического инструмента для расчета риска инсульта и шкалы HAS-BLED – для количественной оценки риска кровотечения. На наш взгляд, сложность для лечащего врача заключается, с одной стороны, в понимании важности и необходимости назначения АКТ у пациента с ФП как единственной стратегически обоснованной возможности снижения риска развития повторного КЭИ, а с другой, – в адекватной оценке риска кровотечений.

Следует также обратить внимание на то, что в сегодняшнем представлении врачей-терапевтов, неврологов и даже кардиологов неоправданно занижен риск развития инсульта, особенно при пароксизмальной форме ФП, что находит свое отражение в первую очередь в недостаточно активном применении фармакокоррекции с использованием в профилактике тромбоэмболических осложнений НПОАК. Выбор терапии должен базироваться на риске тромбоэмболии вне зависимости от того, является ли характер ФП пароксизмальным, персистирующим или хроническим [9–11].

Стратегия вторичной профилактики у пациентов с ФП

1. Для пациента с ФП, перенесшего инсульт, антитромботическая терапия должна подбираться строго индивидуально на основании совместно принятого больным и врачом решения: после анализа и обсуждения соотношений абсолютного и относительных рисков повторного инсульта и кровотечения, а также с учетом ценностей, предпочтений пациента и/или его родственников (в случае, если пациент сам не может принять решение).
2. Пациентам с неклапанной ФП и ранее перенесенными инсультом, транзиторной ишемической атакой или баллом CHA2DS2-VASc 2 и выше должна быть рекомендована пероральная терапия антикоагулянтами, начиная с этапа стационарной помощи в условиях первичных сосудистых центров и/или на амбулаторном этапе под контролем врача терапевта/кардиолога.
3. Основная стратегия вторичной профилактики тромбоэмболических событий у пациентов с ФП принципиально не меняется – терапия пероральными антикоагулянтами с предварительным определением риска кровотечения (шкала HAS-BLED).

3.1. Назначение варфарина при возможности строгого контроля в ЛПУ международного нормализованного отношения (МНО) (МНО от 2,0 до 3,0) [12–14].

3.2. Назначение НПОАК: дабигатрана, ривароксабана, апиксабана. Здесь следует обратить особое внимание на:

• через 6 мес. после назначения лекарственных средств необходимо проведение повторной контрольной оценки потребности в антитромботической терапии и выбранного вида терапии для пересмотра риска повторного инсульта и оценки риска развития кровотечения;
• до начала терапии прямыми ингибиторами тромбина или фактора Xa лечащему врачу необходимо провести оценку функции почек и далее проводить повторно при наличии клинических показаний и не реже 1 раза в 6 мес. после перенесенного инсульта.

4. В случае принятия решения о назначении пациенту с ФП антикоагулянта врач, выбирая конкретный препарат, должен ориентироваться в первую очередь на инструкцию к ЛС. Также его выбор должен быть основан на понимании механизма действия ЛС.

Немаловажное значение имеет факт накопленного опыта использования НПОАК у пациентов с ФП в реальной клинической практике. Так, в 2009 г. были представлены результаты многоцентрового исследования RE-LY®, в 2011 г. на их основании для дабигатрана этексилата были зарегистрированы следующие показания: профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Четко построенный дизайн исследования RE-LY® с высококачественной рандомизацией дал сбалансированное распределение различных факторов риска развития инсульта и кровотечений и способствовал минимизации любых искажений результатов. В настоящее время нам важно увидеть реализацию всех эффектов дабигатрана в клинической практике. Имеются данные наблюдений за более чем 200 тыс. пациентов, у которых в реальной клинической практике проведена оценка безопасности и эффективности дабигатрана. Можно констатировать, что имеющийся клинический опыт применения дабигатрана превышает опыт назначения любого другого НПОАК и дает важное подтверждение того, что клинический профиль препарата соответствует ожиданиям.

Прадакса (дабигатрана этексилат) – прямой ингибитор тромбина. Возможность выбора у пациентов с ФП: дозировка 110 мг или 150 мг.

В дозе 110 мг дабигатрана этексилат не уступает варфарину по эффективности предотвращения инсульта и системных тромбоэмболий, на фоне его применения отмечено снижение риска внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений. Меньшая доза дабигатрана характеризуется существенно более низким риском больших кровотечений по сравнению с варфарином.

2. Применение более высокой дозы препарата (150 мг 2 р./сут) достоверно снижает риск ишемического и геморрагического инсультов, сердечно-сосудистой смертности, внутричерепных кровотечений и общей частоты кровотечений по сравнению с варфарином.

Исследование АПОЛЛОН

Антикоагулянтная терапия у ПациентОв с фибриЛЛяцией предсердий, перенесших кардиоэмболический иНсульт)

В настоящее время необходимо четкое понимание объективной ситуации в реальной клинической практике по использованию НПОАК у пациентов с ФП, перенесших инсульт. Нами был разработан протокол исследования АПОЛЛОН (Антикоагулянтная терапия у ПациентОв с фибриЛЛяцией предсердий, перенесших кардиОэмболический иНсульт) с целью изучения приверженности пациентов с ФП, перенесших КЭИ, к антикоагулянтной терапии на этапе первичной медико-санитарной помощи.

На первой ступени методом последовательного включения проанализированы случаи госпитализации (по данным медицинских карт стационарного больного – форма №033/у) в сосудистые центры г. Самары больных с КЭИ и выписанных под наблюдение на этап первичной медико-санитарной помощи. Период последовательного включения в исследования составлял 6 мес. 2014 г. Средний возраст пациентов – 65,5 (62,0–73,0) года, из них большинство женщины – 227 (64,9%). Мы имели возможность наблюдать этих пациентов далее на амбулаторном этапе. Обращает на себя внимание то, что число женщин существенно выше, чем мужчин, на чем в ряде исследований также сделан акцент с указанием на более высокие риски развития инсульта вне зависимости от дополнительных факторов риска и возраста именно у лиц женского пола с ФП [15]. На второй ступени исследования с каждым пациентом через 4 нед. после выписки из стационара проводилось анкетирование с использованием разработанного опросника, содержащего ряд вопросов, в т. ч. об информированности больного о необходимости выполнения рекомендаций в части лекарственной терапии. В случае наличия у пациента неврологического дефицита, затрудняющего контакт с ним, информацию получали от родственников или ухаживающих лиц.

Критерии включения в исследование:

1. верифицированный диагноз КЭИ;
2. ФП неклапанного генеза.

Результаты

По данным выписок из медицинской карты стационарного больного, у 252 (72,0%) человек длительность анамнеза ФП составляла от 1 года до 10 лет. В 98 (28%) случаях ФП была диагностирована впервые в остром периоде инсульта. На основании данных анамнеза, осмотра, проведенного ЭКГ-мониторинга этим больным поставлен диагноз «ФП пароксизмальной формы». Безусловно, на этапе стационарной помощи данные пациенты требуют пристального наблюдения и контроля со стороны врача кардиолога/терапевта. Но даже в случае отсутствия информации о наличии у пациента в анамнезе ФП в период доставки пациента в стационар бригадой скорой медицинской помощи и в период пребывания там не исключается возможность инициации эпизодов ФП. Поэтому у пациентов «без фибрилляционного»; анамнеза в остром периоде инсульта необходим тщательный и длительный ЭКГ-мониторинг, что может увеличить выявляемость ФП, а, следовательно, существенным образом поменять тактику вторичной профилактики.

Результаты сравнительного анализа рекомендованных и принимаемых пациентами с ФП после перенесенного инсульта ЛС в части профилактики повторных тромбоэмболических событий, по данным 2014 г., представлены в таблице 1. Мы можем констатировать крайне низкую приверженность к АКТ НПОАК у данной категории пациентов [16].

По данным выписок из медицинской карты стационарного больного, все 350 пациентов осмотрены в первичных сосудистых центрах врачом кардиологом/терапевтом с рекомендациями по дальнейшему лечению антиагрегантами/антикоагулянтами. Обращает на себя внимание тот факт, что в 37,7% случаев рекомендован прием антикоагулянтов, в 51,2% случаев – ацетилсалициловой кислоты (АСК). По результатам анкетирования выявлено, что 334 (95,4%) человека принимают рекомендованные ЛС. Из них только 23 (6,9%) больных принимали непрямые пероральные антикоагулянты.

Из-за неудовлетворительных результатов исследование АПОЛЛОН было продолжено в 2015 г.

В течение 4-х мес. 2015 г. последовательно проведен анализ 108 случаев госпитализации пациентов с КЭИ на основании выписок из медицинской карты стационарного больного и методом анкетирования пациентов с помощью разработанного опросника. Результаты (табл. 2) представляют собой соотношение рекомендованных к приему и принимаемых пациентами ЛС через 4 нед. после перенесенного ОНМК.

Все 108 больных осмотрены в первичных сосудистых центрах врачом кардиологом/терапевтом с рекомендациями по дальнейшему лечению антиагрегантами/антикоагулянтами. Установлено, что в 88% случаев рекомендован прием антикоагулянтов, в 0,9% случаев – АСК. По результатам проведенного нами анкетирования, через 12 нед. после инсульта только 74(68,5%) человека принимали рекомендованные после выписки из сосудистых центров ЛС в аспекте антитромботической терапии. Из них 11(14,8%) больных принимали антикоагулянты, что составляет 10,2% от общего числа выписанных пациентов.

Вывод

За период 2014–2015 гг. в Самарской области существенным образом повысилась приверженность врачей терапевтов/кардиологов, неврологов к назначению АКТ пациентам с ФП, перенесшим КЭИ. Данный факт связан с проведением образовательных мероприятий, расширяющих спектр информации о необходимости активных мер вторичной профилактики у больных с ФП. При этом мы наблюдаем сохраняющийся крайне низкий уровень приверженности среди пациентов к приему антикоагулянтов. Наше исследование подтверждает необходимость создания и анализа результативности обучающих программ для пациентов, перенесших КЭИ, в созданной нами школе «Стоп Инсульт», результаты которого будут представлены в дальнейшем. Надеемся, что это позволит выявить возможности повышения уровня приверженности к приему антикоагулянтов у пациентов с ФП, перенесших инсульт, и разработать методические рекомендации по внедрению полученных результатов в реальную клиническую практику.

Заключение
Наличие у пациента ФП предполагает высокие риски развития тромбоэмболических осложнений, особенно если у него имеется в анамнезе ОНМК, что может существенно повлиять на показатели общей смертности в РФ. Следовательно, необходимо четкое выполнение рекомендаций по ведению пациента с ФП в части использования АКТ как основной медикаментозной стратегии профилактики тромбоэмболических осложнений.

Литература

1. Новикова Л.Б., Сайфуллина Э.И., Скоромец А.А. Церебральный инсульт. Нейровизуализация в диагностике и оценке эффективности различных методов лечения: атлас исследований. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 152 с.
2. Неврология: национальное руководство + СD / под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой, А.Б. Гехт. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. 1040 с.
3. Arboix A., Ali J. Cardioembolic stroke: clinical features, specific cardiac disorders and prognosis // Curr. Cardiol. Rev. 2010. Vol. 6. P. 150–161.
4. Национальные рекомендации по диагностике и лечению фибрилляции предсердий, 2012 http://scardio.ru/rekomendacii/2012/
5. Кардиология: национальное руководство / под ред. Е.В. Шляхто. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. 800 с.
6. Wolf P.A., Abbott R.D., Kannel W.B. Atrial fibrillation: a major contributor to stroke in the elderly. The Framingham Study // Arch. Intern. Med. 1987. Vol. 147. P. 1561–1564.
7. Miller P.S., Andersson F.L., Kalra L. Are cost benefits of anticoagulation for stroke prevention in atrial fibrillation underestimated? // Stroke. 2005. Vol. 36. P. 360–366.
8. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y. et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31. P. 2369–2429.
9. Ahmad Y., Lip G.Y., Apostolakis S. New oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: impact of gender, heart failure, diabetes mellitus and paroxysmal atrial fibrillation // Exp. Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. Vol. 10. P. 1471–1480.
10. Chiang C.E., Naditch-Brule L., Murin J. et al. Distribution and risk profile of paroxysmal, persistent, and permanent atrial fibrillation in routine clinical practice: insight from the real-life global survey evaluating patients with atrial fibrillation international registry // Circ. Arrhythm. Electrophysiol. 2012. Vol. 5. P. 632–639.
11. Flaker G., Ezekowitz M., Yusuf S. et al. Efficacy and safety of dabigatran compared to warfarin in patients with paroxysmal, persistent, and permanent atrial fibrillation: results from the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) study // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. Vol. 59. P. 854–855.
12. Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R. et al. Refining clinical risk stratification for predicting stroke and thromboembolism in atrial fibrillation using a novel risk factor-based approach: the euro heart survey on atrial fibrillation // Chest. 2010. Vol. 137. P. 263–272.
13. Olesen J.B., Torp-Pedersen C., Hansen M.L. et al. The value of the CHA2DS2-VASc score for refining stroke risk stratification in patients with atrial fibrillation with a CHADS2 score 0-1: a nationwide cohort study // Thromb. Haemost. 2012. Vol. 107. P. 1172–1179.
14. Mason P.K., Lake D.E., DiMarco J.P. et al. Impact of the CHA2DS2-VASc score on anticoagulation recommendations for atrial fibrillation // Am. J. Med. 2012. Vol. 125. P. 603–606.
15. Dagres N., Nieuwlaat R., Vardas P.E. et al. Gender-related differences in presentation, treatment, and outcome of patients with atrial fibrillation in Europe. A report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation // J. Am. Coll. Cardiol. 2007. Vol. 49. P. 572–577.
16. Давыдкин И.Л., Золотовская И.А. Возможности снижения риска развития повторного инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий // Российский кардиологический журнал. 2015. № 6 (122). С. 87–93.