Актуальные вопросы диагностики и лечения неалкогольной жировой болезни печени

Неалкогольная жировая болезнь печени: основная характеристика, этиология, особенности  течения заболевания, сложности диагностики. Варианты лечения и выбор лекарственных средств.

Е.А. ЧЕРКАШИНА, к.м.н., Ульяновский государственный университет

Неалкогольная жировая болезнь печени является хроническим заболеванием, объединяющим стеатоз, неалкогольный стеатогепатит, цирроз. Неалкогольная жировая болезнь печени ассоциирована с ожи­рением и является составляющей метаболического синдрома, что повышает кардиометаболический риск, определяет прогноз, продолжительность жизни пациентов. В обзоре изложены механизмы развития, симптомы, диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, метаболический синдром, гепатопротекторы, стеатоз, стеатогепатит, ожирение.

Сегодня в мире количество больных гепатобилиарной патологией превышает 2 млрд человек. Заболевания печени лидируют среди заболеваний желудочно-кишечного тракта; это прежде всего касается метаболических поражений данного органа.

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) — хроническое заболевание, характеризующееся патологическим накоплением жира в клетках печени, не связанное с употреблением алкоголя. Имеет три формы, отражающие стадии патологического процесса: неалкогольный стеатоз — избыточное накопление жира — жировая дистрофия гепатоцитов, неалкогольный стеатогепатит — воспалительная инфильтрация с очагами некроза, неалкогольный фиброз — цирроз, когда нарушается архитектоника печени вследствие образования узлов соединительной ткани.

В настоящее время заболеваемость НАЖБП достигает эпидемических размеров, 20-30% взрослого населения западных стран страдает этой патологией [14]. По данным большинства авторов, чаще страдают женщины, а в общей популяции детей НАЖБП протекает у 3% и у 53% детей, страдающих ожирением. В России НАЖБП выявлена у 27% обследованных, причем 80,3% из них имели стеатоз, 16,8% — стеатогепатит и 2,9% — цирроз печени [10]. Распространенность дислипидемии среди пациентов с НАЖБП достигает 75%, и эти показатели в два раза выше, чем в популяции [9]. В 2003 г. на I Всемирном конгрессе по инсулинорезистентности в Лос-Анджелесе было выдвинуто предположение, что НАЖБП, наряду с ожирением, СД 2-го типа, дислипидемией, артериальной гипертензией, является компонентом метаболического синдрома. Причины развития НАЖБП разнообразны, но чаще имеется их сочетание [3, 6]. Основные этиологические факторы НАЖБП:

• употребление пищи с высоким содержанием насыщенных жиров;
• низкая физическая активность;
• гормональные нарушения;
• первичная и вторичная инсулинорезистентность (ИР);
• ожирение.

У пациентов с СД 2-го типа и ожирением НАЖБП встречается от 70 до 100%, у данной группы больных стеатогепатит встречается в 50% случаев, а у каждого шестого в сочетании с СД 2-го типа – цирроз печени [2]. Жировая ткань является эндокринным органом, имеющим обширную сеть капилляров, сообщающихся с портальной системой. Жиры сальника легко липолизируются и приводят к выбросу свободных жирных кислот в портальную вену. Избыток свободных жирных кислот (СЖК) перемещается в гепатоциты, образуются триглицериды, липопротеиды низкой плотности. Часть свободных жирных кислот вовлекается в глюконеогенез и способствует избыточной секреции печенью глюкозы в кровоток. ИР поддерживает гиперинсулинемию, увеличивается липолиз с высвобождением свободных жирных кислот, стимулируется липогенез, формируется жировая дистрофия гепатоцитов – стеатоз.

В развитии ИР важная роль отводится адипонектину — гормону жировой ткани, обладающему антиатерогенным действием, уменьшая продукцию свободных жирных кис­лот жировой тканью, предотвращая апоптоз гепатоцитов. У пациентов с НАЖБП и ожирением уровень адипонектина ниже, чем у обследованных с аналогичным ИМТ без НАЖБП. Существует модель патогенеза НАЖБП — теория двух толчков. При нарастании ожирения на фоне ИР уве­личивается поступление в печень СЖК, развивается дис­баланс между усиленным синтезом триглицеридов в печени и снижением их поступления в кровь — первый толчок (результат: стеатоз, печень становится более чувствительной к агрессивным факторам). В процессе реак­ций окисления СЖК образуются реактивные формы кис­лорода, продукты перекисного окисления липидов, провоспалительные цитокины, оксидативный стресс — теория второго толчка. Хроническое воспаление, приводящее к апоптозу, некрозу гепатоцитов, трансформирует стеатоз в стеатогепатит с последующим развитием фиброза пече­ночной ткани. Фиброз выявляется у 20-37% пациентов с НАЖБП. В патогенезе НАЖБП могут принимать участие гены, регулирующие метаболизм глюкозы, липидов, вос­паление и развитие фиброза. Длительная гипертриглицеридемия при ИР нарушает эндотелий-зависимую вазодилатацию, вызывает оксидативный стресс и является фак­тором риска раннего атеросклероза.

Главная особенность НАЖБП — это отсутствие симпто­мов, болезнь часто выявляется случайно, на основании лабораторных или инструментальных тестов. Симптомы НАСГ неспецифичны, не коррелируют со степенью его тяжести. Астеновегетативный синдром обнаруживается у половины пациентов с НАСГ; реже отмечается диском­форт в правом подреберье. Появление жалоб на кожный зуд, анорексию, диспептический синдром, наряду с раз­витием желтухи и симптомов портальной гипертензии, свидетельствует о трансформации НАСГ в цирроз [7]. При обследовании у 50-75% с НАЖБП больных обнаружива­ют гепатомегалию [2]. Диагностический поиск проводится при выявлении следующих признаков:

•    бессимптомном повышении уровней аминотрансфераз;
•    необъяснимом существовании постоянной гепатомегалии;
•    гепатомегалии при радиологическом исследовании;
•    исключении всех других причин, приводящих к гепатомегалии.

В процессе диагностики НАЖБП очень важен сбор анамнеза с оценкой факторов риска. Исключить необхо­димо алкогольное, хроническое вирусное заболевание печени. Исследование ферритина, насыщение железом трансферрина позволяет дифференцировать гемохроматоз, уровень церулоплазмина; наличие кольца Кайзера-Флейшнера — болезнь Вильсона. Анализ аутоиммунных заболеваний печени проводится по клиническим симпто­мам и уровню антител — антинуклеарных, антимитохондриальных.

Существуют предикторы высокого риска прогрессирования НАЖБП с развитием стеатогепатита и фиброза:

•    возраст старше 45 лет;
•    женский пол;
•    ИМТ более 28 кг/м²;
•    увеличение активности АЛТ в два раза и более;
•    уровень ТГ более 1,7 ммоль/л;
•    наличие артериальной гипертензии;
•    СД 2-го типа; индекс ИР (НОМА-Ш) более 5. Выявление более двух критериев указывает на высо­кий риск фиброза печени.

Лабораторные и инструментальные методы диагно­стики НАЖБП:

•    повышение активности АЛТ и АСТ не более чем в четыре-пять раз, индекс АСТ/АЛТ — не более 1, чаще по­вышена активность АЛТ;
•    повышение активности ЩФ и ГГТП, не более чем до двух норм;
•    гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия;
•    гипергликемия (НТГ или СД 2-го типа) — повышение уровня глюкозы натощак более 6,1 ммоль/л, изменение глюкозотолерантного теста, повышение С-пептида;
•    гипоальбуминемия;
•    повышение уровня билирубина (в пределах 30-35 ммоль/л);
•    тромбоцитопения, увеличение протромбинового времени.

В развитии НАЖБП важную роль играют провоспалительные цитокины — интерлейкины 6 и 8 и ФНО-α. ФНО-α является многофункциональным провоспалительным цитокином, секретирующимся в основном макрофагами, преимущественно жировой ткани, обладающим ауто- и паракринными эффектами. Многие исследователи рас­сматривают ФНО-α как медиатор ИР при ожирении. У пациентов с НАСГ обнаружена гиперэкспрессия мРНК ФНО-α не только в жировой ткани, но и в печени, что про­является более высокими плазменными концентрациями ФНО-α [15]. ФНО-α активирует ядерный транскрипцион­ный фактор каппа В (NF-kB) в адипоцитах и гепатоцитах, что ведет к усилению фосфорилирования инсулинового рецептора I типа, нарушению связывания инсулина с рецептором, уменьшению активности ГЛЮТ-4 и фосфоинозитол-3-киназы, снижению захвата и утилизации глюкозы клетками, развитию ИР. Под воздействием ФНО-α гладкомышечные и эндотелиальные клетки сосу­дов усиливают продукцию моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1), играющего важную роль в патоге­незе атеросклероза. Также ФНО-α способствует повыше­нию экспрессии и синтеза белка BcL-2, активирующего апоптоз гепатоцитов. ИЛ-6, ИЛ-8 — провоспалительные цитокины, продуцируемые жировой тканью, могут инду­цировать синтез провоспалительных белков, таких как фибриноген и С-реактивный белок. У пациентов с НАСГ содержание интерлейкинов в плазме крови часто повы­шено. Маркером НАЖБП может являться содержание в сыворотке крови фрагментов белка — филамента цитокератина-18 (CK18-Asp396), образующихся при его расще­плении активированными каспазами из гепатоцитов при апоптозе. Повышение уровней этого вещества специ­фично для стеатогепатита.

В диагностике НАЖБП используются фибротесты, оце­нивающие степень повреждения печени, но в связи с отсутствием достоверных данных по сопоставлению тестов с клинико-морфологическими изменениями в печени при пункционной биопсии фибротесты не являются основным методом диагностики НАЖБП. Так как основные печеночные тесты неспецифичны, не всегда коррелируют с гистологией, биопсия является золотым стандартом диагностики, определения стадии и терапев­тической эффективности при НАЖБП. Биопсия печени не показана, когда уровень трансаминаз в норме.

Показания для биопсии:

•    возраст старше 45 лет и хронический цитолиз неуста­новленной этиологии;
•    сочетание хронического цитолиза неустановленной этиологии, по крайней мере с двумя проявлениями МС, независимо от возраста.

Морфологическое исследование определяет степень активности НАСГ и стадию фиброза печени (табл. 1,2).

На основе существующей классификации была раз­работана и предложена Шкала активности НАЖБП (NAFLD activity score — NAS), представляющая комплекс­ную оценку морфологических изменений в баллах, объ­единяющая такие критерии, как стеатоз (0-3), лобулярное воспаление (0-2) и баллонная дистрофия гепатоцитов (0-2). Сумма баллов менее 3 исключает, более 5 свиде­тельствует о наличии стеатогепатита.

При отсутствии клинической симптоматики, измене­ний печеночных тестов, невозможности проведения исследования печени УЗИ ОБП (рис. 1) служит объективным методом для распознавания стеато-за, особенно при наличии одного или более факторов риска развития НАСГ, позволяет следить за динамикой патологического процесса. Выявить жировую инфильтра­цию печени позволяют и другие методы инструменталь­ной диагностики: компьютерная томография, магнитно-резонансная томография.

Фармакотерапия показана больным с прогрессирую­щим течением заболевания или высоким риском про­грессии. При отсутствии лечения и диетической коррек­ции в 12-14% стеатоз трансформируется в стеатогепатит, в 5-10% — в фиброз печени.

Больные с избыточной массой должны соблюдать диету с суточной калорийностью 1 500—1 700 ккал, сни­жением насыщенных жиров. Сочетание диеты с физиче­ской активностью 30 мин в день дает больший эффект, чем только соблюдение диеты.

Официальной классификации гепатопротективных препаратов нет, наиболее близко подошли к решению этого вопроса С. Оковитый с соавт. [11]. В целом гепато-протекторы имеют единую направленность в оказании прямого и опосредованного влияния на патогенез повреждения печеночной ткани. Имея разную природу, химический состав, пути метаболизма, они должны обе­спечить антиоксидативную защиту гепатоцитов, сосудов и стромы печени, репарацию и улучшение всех функций, тормозить фибротические изменения в печени, оказывая мембраностабилизирующее, противовоспалительное, антиоксидантное, антиапоптотическое действие [4].

Целью лечения НАЖБП является снижение накопле­ния СЖК, восстановление поврежденных мембран, сни­жение оксидативного стресса, замедление прогрессирования фиброза печеночной ткани. Этим требованиям и отвечают гепатопротекторы, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ). Основу ЭФЛ составляет преимущественно фосфатидилхолин с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Гепатотропное дей­ствие достигается встраиванием молекул ЭФЛ в мембра­ны клеток, и ингибируются процессы ПОЛ [1, 5, 8, 12]. ЭФЛ защищают поврежденные мембраны, улучшают показате­ли липидного обмена, а значит, влияют не только на НАЖБП, но и на метаболический синдром в целом. На фармацевтическом рынке появилась и активно использу­ется БАД Гепагард Актив (ООО «НПФ БИОС» по заказу ООО «АнвиЛаб»). БАД к пище Гепагард Актив — современ­ный российский комбинированный гепатопротектор (Евразийский патент №ЕА19268 от 28.02.2014), в состав которого, кроме ЭФЛ, входит липотропное вещество L-карнитин, повышающее мобилизацию жирных кислот из клеток и уменьшающий уровень триглицеридов, и витамин Е — универсальный антиоксидант. Принимать Гепагард Актив рекомендуется курсом: 1 мес. по 1 капсу­ле три раза в день во время еды. Согласно данным иссле­дований ряда авторов [13], у пациентов с НАЖБП на ста­дии стеатоза и стеатогепатита доказано, что прием сред­ства Гепагард Актив способствует статистически значимо­му снижению уровня общего холестерина (ОХ) и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и коэффициента атерогенности (КА). По данным ФиброМакс-теста, где оценивалась активность патологи­ческого процесса, фиброза, метаболических нарушений, отмечалась положительная динамика: выявлено сниже­ние индекса массы тела (ИМТ) в среднем на 10,7% и количества жировой ткани в организме пациентов на 20,6%, отмечен рост активной клеточной массы (АКМ). Продемонстрирована способность Гепагарда Актив улуч­шать состояние микробиоценоза кишечника, повышать показатели качества жизни пациентов. Кроме этого, в ходе исследования установлено, что у лиц с избыточной массой тела и ожирением применение Гепагарда Актив приводит к достоверному снижению уровня лептина, нормализации углеводного обмена. У пациенток с избыточной массой отмечено улучшение психоэмоционального статуса, харак­теризующееся снижением уровня реактивной и личност­ной тревожности и регрессом депрессивных нарушений.

Прием средства Гепагард Актив способствует улучше­нию функционального состояния нервной системы, про­водимости нервных импульсов. Это связано с тем, что лецитин служит субстратом для формирования миелиновых оболочек нервных клеток и аксонов. L-карнитин как составляющая Гепагард Актив способствует катаболическим превращениям жирных кислот, защищая печень от лишнего жира, усиливает синтез антиатерогенных липопротеидов.

Таким образом, Гепагард Актив может использоваться у лиц с НАЖБП, метаболическим синдромом, при наличии лишнего веса, СД и дислипидемии. Кроме самостоятель­ного действия, Гепагард Актив потенцирует эффекты силимарина, препаратов УДХК, которые используются при лечении НАЖБП. В связи с тесной ассоциацией НАЖБП и ИР пациентам показаны препараты инсулино-сенситайзеров (бигуаниды, тиазолидиндионы).

Для НАЖБП характерно доброкачественное течение. Однако, учитывая, что данная патология часто ассоцииро­вана с наличием СД 2-го типа, ожирением, ИБС, пациенты имеют более высокий риск развития осложнений и летального исхода, поэтому им следует рекомендовать оставаться под врачебным наблюдением и раз в 6 мес. повторять УЗИ ОБП, а также определять уровень сыворо­точных трансаминаз, липидный спектр, показатели угле­водного обмена.

ЛИТЕРАТУРА

1. Балукова Е.В. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии неалкогольной жиро­вой болезни печени. Русский медицинский журнал. Режим доступа: www.rmj.ru/articles_7995.htm, свободный.
2. Богомолов П.О. Неалкогольный стеатогепатит: патофизиология, патоморфология, клиника и подходы к лечению. Фарматека, 2003, 10: 31-39.
3. Богомолов П.О. Многофакторный генез жир­ной болезни печени. Гепатологический форум, 2006, 3: 4-10.
4. Голофеевский В. Важнейшие вопросы патоморфогенеза и лечения НАЖБП у больных СД. Врач, 2012, 7: 8-11.
5. Драпкина О.Н. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды. Лечащий врач, 2010, 2: 43-45.
6. Драпкина О.В. НАЖБП. Современный взгляд на проблему. Лечащий врач. 2010. 5. 5: 57-61.
7. Ивашкин В.Т. Диагностика и лечение неалко­гольной жировой болезни печени. Методические рекомендации. Российские медицинские вести, 2009, XIV, 3: 71-72.
8. Корнеева О.Н. Неалкогольный стеатогепатит при метаболическом синдроме. Consilium medicum. 2007. 2: 18-21.
9. Мехтиев С.Н. Современный взгляд на перспек­тивы терапии неалкогольной болезни печени. Эффективная фармакотерапия. 2011. 2: 50.
10. Никитин И.Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкоголь­ной жировой болезни печени и определе­нию факторов риска развития заболевания. Российские медицинские вести. 2010. XV(1): 41-46.
11. Оковитый С.В. Гепатопротекторы. ГЭОТАР-Медиа, 2010: 56.
12. Полунина Т.Е. Неалкогольный стеатоз печени в практике интерниста. Эффективная фармако­терапия в гастроэнтерологии. 2009. 1: 14-19.
13. Селиверстов П.В., Радченко В.Г. Оптимизация больных неалкогольной жировой болезнью печени. Российский журнал гастроэнтероло­гии, гепатологии, колопроктологии. 2014. 24. 4: 39-44
14. BeLLentani S. Behavior therapy for nonalcoholic fatty Liver disease: the need for a multidisciplinary approach. Hepatology, 2008, 47: 746-754.
15. Browning JD, Horton JD. Molecular mediators of hepatic steatosis and liver injury. J. Clin. Invest., 2004, 114: 147-52.