Актуальные проблемы эндометриоидной болезни

Роль наследственной патологии, на­рушений эндокринного и иммунного гомеостаза, выяс­нить психофизиологические предикторы возникнове­ния эндометриоидных гетеротопий в возрастном аспек­те. Результаты проведенных исследований.

З. М. Дубоссарская, кафедра акушерства, гинекологии и перинатологии факультета последипломного образова­ния Днепропетровской государственной медицинской академии

Предлагаемый читателю материал  результат мно­голетних исследований автора по проблемам диагно­стики, лечения, патофизиологической концепции па­тогенеза генитального эндометриоза, что легло в осно­ву авторского свидетельства на изобретение «Способа дифференциальной диагностики заболеваний придат­ков матки», нескольких диссертационных работ и мо­нографий. По результатам проведенных исследований удалось уточнить роль наследственной патологии, на­рушений эндокринного и иммунного гомеостаза, выяс­нить психофизиологические предикторы возникнове­ния эндометриоидных гетеротопий в возрастном аспек­те, что будет изложено в последующих публикациях.

В структуре гинекологической патологии эндоме триоз занимает третье место среди заболеваний жен­ских половых органов (после воспалительных заболе­ваний и лейомиомы матки), частота его встречаемости в общей популяции составляет от 6,5 до 50% [4, 8]. В по­следние годы у женщин (особенно молодого возраста), страдающих дисменореей, при первичном обращении эндометриоз выявляют в 17% случаев, у нуждающихся в гинекологических операциях  в 30% [7].

Увеличение частоты случаев выявления эндометри­оза обусловлено не только улучшением диагностики в связи с использованием ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза и брюшной полости, лапаро­скопии, магнитнорезонансной терапии, гистероскопии и других современных методов исследования. Большое значение имеют ухудшение экологической среды, стрес­совые ситуации с их влиянием на функциональные си­стемы женского организма, а также увеличение частоты хирургических вмешательств, в том числе операций ке­сарева сечения и абортов; применение внутриматочных систем (ВМС). По данным ВОЗ, около 2530% менструиру­ющих женщин в мире страдают эндометриозом [8].

«Эндометриоза нет! У всех женщин есть эндометри оз!»  это провокационное заключение было сделано на секции по эндометриозу VII ежегодного Европейско­го общества по репродукции и эндокринологии чело­века в Париже (1991), на которой был поставлен рито­рический вопрос: каковы особенности взаимодействия трех ведущих регуляторных систем организма при эн дометриозе  нервной, эндокринной, иммунной? Отве­том являются многочисленные теории возникновения эндометриоза.

Многие исследователи считают, что эндометриоид ные очаги в брюшной полости  физиологическое явле­ние у всех менструирующих женщин [12].

Однако большинство ученых склоняются к мнению, что эндометриоз  это болезнь, и научная дискуссия продолжает осмысление ряда теорий ее происхожде­ния, среди которых:

• метапластическая теория (возникновение метаплазии эпителия брюшины) (Meyer, 1919);
• нарушение эмбриогенеза с аномальными остатками (в брюшине) Мюллерова (парамезонефрального) протока;
• дизонтогенетическая теория, которая связывает соче­тание эндометриоидных гетеротопий с врожденными аномалиями полового аппарата (R. Kossman, 1997);
• имплантационная теория (гипотеза ретроградной мен­струации и диссеминации) (Simpson, 1921);
• транслокация эндометрия из полости матки (на брю­шину, миометрий и другие органы) при хирургических операциях (кесарево сечение, миомэктомия);
• нарушение гормональной регуляции в гипоталамо гипофизарнояичниковой системе органовмишеней (недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ), гиперпро лактинемия, нарушение экспрессии рецепторов стеро­идных гормонов  эстрадиола, прогестерона);
• иммунная теория возникновения эндометриоза [10];
• развитие эндометриоза как генетически обусловлен­ной патологии.

Основную часть всех локализаций эндометриоза составляет генитальный эндометриоз (9094%), реже встречаются его экстрагенитальные формы (610%). Не­зависимо от локализации и степени клинического про­явления, эндометриоз оказывает влияние на функции не только пораженных и смежных, но даже отдален­ных органов. Так, у больных часто выявляют нарушения функций печени, почек, поджелудочной и щитовидной желез, надпочечников, сердечнососудистой и нервной систем. Следовательно, эндометриоз необходимо ква­лифицировать как системное заболевание организма, при котором развиваются полиорганные нарушения и синдром взаимного отягощения.

Особенности клинического течения эндометриоза, диагностики и лечебной тактики зависят от выраженно­сти патогенетических факторов, обусловливающих рас­пространение и степень тяжести заболевания.

Ведущие патогенетические звенья эндометриоза

Основным источником эстрогенов у женщин репро­дуктивного возраста вне беременности являются яич­ники. Кроме того, эстрогены образуются экстрагланду лярно из андрогенных предшественников, в основном в жировой ткани и фибробластах кожи, благодаря нали­чию в них достаточно высокой активности специфиче­ского цитохрома Р450 ароматазы [13].

До недавнего времени считалось, что в репродук­тивном возрасте локально образующиеся эстрогены из андрогенов как яичникового, так и надпочечниково­го происхождения не имеют выраженного клиническо­го значения, поскольку маскируются их высокой про­дукцией в яичниках. В настоящее время доказана важ­ная роль интракринного эффекта эстрогенов, который заключается в биологическом ответе на гормон в том же органе или ткани, где он образуется. В частности, этот механизм играет роль в патогенезе эндометрио­за. Эстрогены, образующиеся под влиянием ароматаз, в цитоплазме стромальных клеток эндометриоидных ге теротопий оказывают свое влияние через связывание с ядерными эстрогеновыми рецепторами (ЭР) этих кле­ток. В «здоровом» эндо и миометрии экспрессия арома­таз чрезвычайно низкая [3, 13].

В экстраовариальных эндометриоидных импланта­тах и эндометриомах обнаружен высокий уровень аро матазной мРНК. К потенцирующим факторам увеличе­ния активности этого фермента относятся различные факторы роста, цитокины, простагландины Е2 (ПГЕ2) и др. С другой стороны, эстрогены способствуют повы­шению образования ПГЕ2 благодаря их стимулирующе­му влиянию на циклооксигеназу 2 типа, широко пред­ставленной в клетках стромы эндометрия. Итак, проис­ходит локальная продукция как эстрогенов, так и ПГ, что во многом объясняет пролиферативные и воспалитель­ные процессы, характерные для эндометриоза. Доказа­тельством значимой роли экстрагонадной продукции эстрогенов в генезе эндометриоза служит возможность рецидива заболевания у некоторых пациенток после успешно выполненной гистерэктомии и овариэктомии, а также в период постменопаузы. Более того, в постме­нопаузе эндометриоз, который всегда считался забо­леванием женщин репродуктивного возраста, нередко принимает агрессивное течение и характеризуется ре­зистентностью к прогестагенам [10].

Безусловно, эндометриоз является мультифактор ным заболеванием, и повышение ароматазной актив­ности  лишь одно звено в цепи сложных патогенетиче­ских механизмов его развития. Выявление роли повы­шения ароматазной активности в патогенезе эндоме­триоза имеет большую клиническую значимость [1, 3].

Автономный рост очагов эндометриоза говорит об отсутствии контроля за пролиферацией и дифферен цировкой клеток гетеротопий со стороны организма женщины. Это вовсе не означает, что эндометриоид ные клетки находятся в пролиферативном «хаосе». Они переходят на интра, ауто и паракринные механизмы регулирования своего роста, что выражается в утра­те контактного торможения и приобретении «бессмер­тия». Известно, что очаги эндометриоза становятся не­посредственными продуцентами рецепторов факторов роста, цитокинов, онкогенов при отсутствии экспрес­сии генасупрессора р53, инициируя нарушения рав­новесия органов и тканей брюшной полости, усугубляя имеющийся иммунодефицит.

Таким образом, можно представить формирование стойкого порочного круга патологических процессов, способствующих приживлению новых частиц эндоме триоидной ткани, распространению уже имеющихся эк­топий, формированию глубокоинвазивных и распро­страненных форм эндометриоза [9].

В ряде работ последних лет обсуждаются дополни­тельные факторы риска развития эндометриоидной бо­лезни [4]:

• репродуктивный возраст;
• нарушение менструальной функции;
• бесплодие в анамнезе;
• частые аборты и диагностические выскабливания матки;
• продолжительное использование внутриматочных контрацептивов;
• пороки развития гениталий;
• ретроградные менструации;
• нарушение функции поджелудочной железы и печени;
• воспалительные заболевания внутренних гениталий, приводящие к ановуляции или недостаточности функ­ции желтого тела;
• внутриклеточные патогены (вирусные, хламидийные, уреаплазменные);
• хирургические вмешательства на матке, в том числе кесарево сечение, консервативная миомэктомия и опе­рации на придатках;
• стрессовые ситуации;
• анаболическое действие гормональных препаратов;
• ухудшение экологической ситуации.

Характер нарушений менструальной функции во многом зависит от расположения очагов эндометрио за, степени поражения гениталий и тазовых органов (та­блица). Наиболее частыми нарушениями являются: про­грессирующая дисменорея (при аденомиозе с пора­жением перешейка матки, эндометриозе яичников, та­зовой брюшины, крестцовоматочных связок, позади шеечном эндометриозе с поражениями параректаль
ной клетчатки и стенки прямой кишки); менометрор рагия (при аденомиозе в сочетании с лейомиомой мат­ки); кровомазания до и после менструации, контактные кровянистые выделения (при эндометриозе влагалища, шейки матки, шеечного канала, яичников и аденомиозе матки); нерегулярные менструации (при сочетании эн­дометриоза яичников с синдромом поликистозных яич­ников (СПКЯ)).

Выявлена роль апоптоза (генетически запрограмми­рованной смерти клеток) и пролиферации в патогенезе аденомиоза. Суть апоптоза: клетки, которые включены в программу самоликвидации, экспрессируют гены, ин­дуцирующие апоптоз, и, соответственно, продуцируют белки  «домены смерти», происходит активация эндо­нуклеаз, которые фрагментируют ДНК и ядро [5].

Доказано нарушение баланса молекулярно­генетических показателей процессов пролиферации и апоптоза (абсолютно низкий апоптоз и высокая проли феративная активность) в очагах эндометриоза и гипер плазированном эндометрии [2].

Особенности диагностики эндометриоза

1. Характеристика болевого синдрома (локализация, ха­рактер, продолжительность, иррадиация, зависимость от различных условий менструации, половой жизни, физической нагрузки, переохлаждения и т. п.): связь боли с менструальным циклом, прогрессирующий ха­рактер альгодисменореи, постоянная боль, иррадиа­ция в поясничную область, крестец, копчик, задний про­ход, промежность, жгучий характер боли в глубине таза и промежности.
2. Нарушения менструальной функции: кровотечения при сохраненном менструальном цикле, болезненные менструации и увеличение их длительности, кровяни­стые и коричневые, контактные или самопроизвольные выделения до и после менструации; чаще это имеет ме­сто при эндометриозе шейки матки после диатермоко­агуляции эрозии или электроэксцизии при дисплазии шейки матки.
3. Нарушения репродуктивной функции: первичное или вторичное бесплодие, невынашивание беременности.
4. Расстройства функции смежных органов: учащенное мочеиспускание, гематурия, связанная с менструаци­ями, вздутие живота, задержка стула, примесь крови в кале. Накануне и во время месячных может наблюдать­ся послабляющее действие кишечника или ослабление запоров.
5. Общие расстройства: слабость, раздражительность, неустойчивое настроение, эмоциональная лабиль­ность, нарушение сна.
6. Наследственность: нарушения менструальной и гене­ративной функций у ближайших родственников, эндо
   метриоз, лейомиома матки у матери или сестер боль­ной, у других родственниц по материнской линии.
7. Перенесенные заболевания в детском возрасте и в периоде полового созревания: инфекционные заболе­вания, частые ангины, хронический тонзиллит, аппен­дицит.
8. Острые и хронические инфекционные процессы, сви­детельствующие о несостоятельности иммунной систе­мы, заболеваниях печени.
9. Менструальная и детородная функции: время менар­хе, особенности менструаций (болезненность, нерегу­лярность и пр.).
10. Начало половой жизни, число беременностей, их те­чение и исходы (роды, аборты и осложнения после них).
11. Перенесенные заболевания половых органов, опе­рации на гениталиях (диатермокоагуляция, криоде­струкция, электроэксцизия шейки матки, криохирурги­ческие манипуляции на шейке матки, консервативная миомэктомия, кесарево сечение, эктопическая бере­менность и др.)

Обследование должно быть направлено на установ­ление степени распространенности и поражения эндо метриозом мочевыводящих путей и кишечника, исклю­чение онкологической патологии и включать:

• цитологическое исследование мазка на атипичные клетки, кольпоцервикоскопию, пробу Шиллера;
• УЗИ органов малого таза с использованием трансваги­нального и брюшностеночного (секторальных) датчи­ков;
• при необходимости экскреторную урографию;
• цистоскопию;
• ирригоскопию, ректороманоскопию;
• гистологическое исследование материала, взятого при гистероскопии или фракционном диагностическом со скобе;
• рентгенографию поясничного отдела позвоночника (при необходимости);
• определение онкомаркеров (СА125, СА199);
• консультацию специалистов (терапевта, хирурга, не­вропатолога, уролога, психотерапевта);
• при необходимости проведение маммографии.

Обследование завершается интерпретацией по­лученных результатов исследования, формулировкой окончательного диагноза, планированием дальнейших лечебнодиагностических мероприятий в условиях спе­циализированного лечебного учреждения. В дальней­шем по показаниям проводятся лапароскопия с хромо тубацией, гистероскопия, компьютерная томография органов малого таза, определение содержания гормо­нов в крови (фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), пролактина, эстради ола, прогестерона), оценка состояния иммунного гоме­остаза, маркеров апоптоза. На основании результатов обследования, установления диагноза и основных кли­нических проявлений заболевания, а также возраста больной, соматической патологии, степени поражения гениталий и вовлечения в процесс смежных органов определяется тактика и объем лечебных мероприятий.

Лечебная тактика при эндометриоидной болезни

С учетом многоплановой потенциальной опасности эндометриоза все больные нуждаются в тщательном диспансерном наблюдении.

Лечению подлежат пациентки с клинически актив­ным эндометриозом, нарушающим функции половых и смежных органов, вызывающим утяжеление имеющей­ся соматической патологии и приводящим к снижению трудоспособности и развитию неврологических рас­стройств.

Основным направлением консервативной терапии больных эндометриозом является восстановление на­рушенного гормонального и иммунного статуса. Для ле­чения используют гормональные препараты, иммуно­модуляторы, методы, стимулирующие иммунную систе­му, противовоспалительную, рассасывающую терапию (без теплового компонента), нейротропные средства.

Гормональное лечение: комбинированные ораль­ные котрацептивы (КОК) (фемоден, ярина, жанин, которые угнетают секрецию ЛГ, ФСГ); ингибито­ры гонадотропинов (даназол, гестринон); агонисты гонадотропинрилизинггормонов (ГнРГ)  золадекс, де капептил; антиэстрогены (тамоксифен, ралоксифен); ге стагены (утрожестан 200400 мг 1 раз в сутки в течение 36 месяцев (до 912 месяцев), дюфастон, примолют  нор, провера, 17ОПК), а также нестероидные противо­воспалительные препараты (НППВ)  денебол, антиок сидантные средства (солкосерил), иммуномодуляторы (интерферон, протефлазид местно и внутрь, метилура цил), адаптогены, бальнеологическое лечение (радоно­вые, йодобромные воды).

Для определенной категории больных ведущим яв­ляется хирургическое лечение.

Стандарты лечения больных с эндометриоидной бо­лезнью

• Хирургическое лечение брюшностеночным доступом (удаление очагов эндометриоза)
• Хирургическое лечение лапароскопическим доступом (удаление очагов эндометриоза с помощью СО2лазера, электро или термокоагуляции, аргоновой эндокоагу­ляции)
• Гормональное лечение гестагенами, антигонадотропи­нами, агонистами ГнРГ (одним из препаратов)
• Использование агонистов простагландинов или НПВП
• Немедикаментозные методы воздействия (бальнеоло­гическое лечение, аппаратная физиотерапия, оксигено терапия, гипносуггестивные методы)

Показания и особенности хирургического лечения. Показания к операции: эндометриомы; аденомиоз, со­провождающийся обильными кровотечениями и ане мизацией; выраженный болевой синдром; неэффектив­ность гормонального лечения, непереносимость гор­мональных препаратов; эндометриоз послеоперацион­ных рубцов, пупка, промежности; продолжающееся сте нозирование просвета кишки или мочеточников, несмо­тря на устранение или уменьшение боли под влияни­ем консервативного лечения; сочетание эндометриоза с аномалиями гениталий (эндометриозом добавочного рога матки, отсутствием сообщения матки с влагалищем и образованием гематометры, вследствие чего менстру­альная кровь по маточным трубам поступает в полость малого таза и брюшную полость); сочетание эндометри­оза и бесплодия, когда беременность не наступает в те­чение 12 лет (органосохраняющий объем операции); наличие соматической патологии, исключающей воз­можность длительной гормональной терапии (желчека­менная, мочекаменная болезнь, тиреотоксикоз, гипер­тоническая болезнь с кризовым течением); сочетание эндометриоза с нефроптозом, требующим хирургиче­ской коррекции, или синдромом АлленаМастерса; со­четание лейомиомы матки, подлежащей хирургическо­му лечению, с некоторыми локализациями эндометри­оза (перешейка матки, позадишеечного и др.); эндоме­триоз у пациенток, перенесших онкологические забо­левания, по поводу которых проводились хирургиче­ское, лучевое лечение и/или химиотерапия (рак яични­ков, щитовидной железы, желудка, толстой кишки и др.) [З, 4]. При карциноме молочной железы в сочетании с эндометриозом в некоторых случаях, по мнению онко­логов, можно использовать агонисты ГнРГ.

Основным содержанием противорецидивной тера­пии больных эндометриозом является восстановление нарушенного гормонального и иммунного статуса. Для лечения используют гормональные препараты, имму­номодуляторы, аппаратную физиотерапию без тепло­вого компонента, нейротропные средства, гипербари ческую оксигенацию (ГБО), ультрафиолетовое облуче­ние (УФО), внутрисосудистое лазерное облучение кро­ви, бальнеологическое лечение (йодобромные, радо­новые воды), антиоксидантные препараты. Однако нет единого мнения об эффективности послеоперацион­ной гормональной терапии эндометриоидной болезни, что требует продолжения исследований.

Проведенные нами исследования доказали генети­ческий характер нарушений (наличие патологии про бандов у 1, 2, З степени родства), изменения нейроэндо­кринной регуляции иммунного гомеостаза (снижение Тсупрессорной активности лимфоцитов, активация ре­акции гиперчувствительности замедленного типа, ци токиновые расстройства), выраженную степень ауто­агрессии. Так, у 42,7% пациенток были определены па­раметры антифосфолипидного синдрома (АФС)  нали­чие высокого титра суммарных антифосфолипидных ан­тител, антител к 02гликопротеину1, циркуляция волча ночного антикоагулянта, что являлось основанием для включения в лечебную тактику дополнительных меро­приятий: сеансов плазмафереза, введения курсовых доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ)  фраксипарина 0,3 мл 2 раза в сутки в течение не менее 1014 дней (под контролем гемостазиограммы), применения дезагре гантов (курантила в общепринятой дозировке), лекар­ственного электрофореза с гепарином синусоидальны­ми модулированными токами (не менее 1520 сеансов).

Литература

1. Адамян Л.А., Кулаков В.И. Эндометриозы. М.: Ме­дицина, 1998.  316 с.
2. Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и репродуктологии / Под ред. Е.В. Коханевич. М.: Триада Х, 2006.  С. 346373.
3. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Эндометрио идная болезнь. СПб.: НЛ, 2002. 452 с.
4. Баскаков В.П., Цвелев Ю.В., Кира Е.Ф. Диагностика и лечение эндометриоза на современном этапе. СПб.: НЛ, 1998.  452 с.
5. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клини­ческие лекции по гинекологической эндокринологии. М: МИА, 2005. 240 с.
6. Дубоссарская З.М. Новые подходы к терапии гени­тального эндометриоза // Ліки України. № 4.  С. 4346.
7. Кулаков В.И., Адамян Л.А., Аскольская С.И. Гисте­рэктомия и здоровье женщины. М.: Медицина, 1999.  312 с.
8. Справочник по акушерству, гинекологии и пери натологии / Под ред. акад. РАМН Г.М. Савельевой. М.: МИА, 2006.  С. 518526.
9. Теория и практика гинекологической эндокрино­логии / Под ред. проф. З.М. Дубоссарской. Днепропе­тровск: Лира ЛТД, 2005.  417 с.
10. Dmowski W.P., Rolland R.K., Schweppe K.W. Endometriosis. Hoekst A.G.  Paris, 1987.  97 p.
11. Dettel M., Schillinger E. Estrogens and Antiestrogens.  Р. 261290.
12. Kennedy S. The genetics of endometriosis // J Reprod Med 1998: 43; 263268., InfantinoV., Matrone R. et al. Endometriosis: novel etiopathogenetic concept and clinical perspectives. Fertil. Steril 2002; 78 (4): 66578.