Актовегін: нові можливості в лікуванні діабетичної поліневропатії

Діабетична поліневропатія: що це? Актовегін та його застосування.

Авторы: Власенко М.В., Семенюк І.В., Кривов’яз Ю.О., Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова, Вінницький обласний клінічний ендокринологічний диспансер

Рубрики: Эндокринология

З огляду на те що близько 275 млн людей у світі хворіють на цукровий діабет (ЦД), можна говорити про значимість даної епідемії, яка вимагає підвищеної уваги. Погано контрольований ЦД є основною причиною смертності в більшості розвинутих країн світу і впливає на розвиток таких ускладнень, як діабетична невропатія, ниркова недостатність, сліпота й макросудинні ускладнення. У першу чергу хронічна гіперглікемія є причиною розвитку мікросудинних уражень, до яких відносимо невропатію, нефропатію й ретинопатію.

За визначеням ВООЗ, діабетична поліневропатія (ДПН) — захворювання, що характеризується прогресуючою втратою нервових волокон, яка призводить до втрати чутливості й розвитку виразок стопи. В американському проспективному дослідженні, яке тривало 25 років і в якому проводилося спо- стереження за 4400 пацієнтами із ЦД 2-го типу, ДПН була виявлена в 7,5 % хворих при встановленні діагнозу ЦД, а в 50 % — протягом усього періоду спостереження. Європейське дослідження за учас- тю 3250 хворих із 31 центру в 16 країнах довело, що поширеність поліневропатії становила 28 % при встановленні діагнозу ЦД. Більшою мірою ДПН корелює з тривалістю діабету й рівнем глікемії.

ДПН у деяких випадках є першим клінічним проявом ЦД. За даними когортного дослідження Monica/KORA Augsburg, поширеність дистальної симетричної невропатії в контрольній групі стано- вила 8,9 %, у групі порушення толерантності до вуглеводів — 13,0 %, а при ЦД 2-го типу — 27,6 %.

Клініцистам у своїй практиці при встановленні діагнозу ДПН слід спиратися на такі критерії: наяв- ність симптомів дисфункції нерва, зміни швидкості поширення збудження по нервових волокнах, зміни за даними кількісних сенсорних або автономних тестів. Неврологічне обстеження пацієнтів включає оцінку різних видів чутливості — больової, тактильної, вібраційної, відчуття тиску, темпера- турної, пропріоцептивної. Для оцінки зміни тактильної чутливості використовують ватні палички або вату, відчуття тиску — монофіламент 10 г, больової чутливості — голку з притупленим кінцем, тем- пературну чутливість визначали за різницею у відчутті тепла й холоду, вібраційну — із використанням камертона 128 Гц. Для оцінки порушення моторної функції досліджують ахіллів або колінний рефлекс. Виявлені порушення оцінюють у балах із використанням спеціальних опитувальників і шкал, таких як шкала неврологічних симптомів і загальна шкала симптомів. На основі проведеного опитування й обстеження встановлюють стадію захворювання.

Щоб усвідомити характер лікування ДПН, необхідно знати патогенез цього ускладнення. Згідно з сучасними уявленнями, основну роль у розвитку ДПН відіграє хронічна гіперглікемія. Саме вона запус- кає метаболічні й судинні порушення. Відбувається активація поліолового шляху метаболізму глю- кози, що призводить до підвищення осмолярності міжклітинного простору й набряку нервової ткани- ни: посилення окисного стресу викликає пряму цитотоксичну дію на нервові волокна. Велике значення має зниження активності Na+/К+-АТФази, порушення обміну ліпідів, утворення автоімунних комплексів (антитіла до інсуліну), пригнічення факторів росту нервів.

 З’явився цілий ряд препаратів, які впливають на патогенетичні механізми ДПН. Ще в 1998 р. FDA США було висунуто ряд вимог до препаратів, що застосовувалися при лікуванні ДПН, а саме: вплив на патогенетичні механізми, зменшення симптомів невропатії, покращення функції нерва, зменшен- ня ризику втрати нервових волокон і відсутність значних побічних ефектів.

Усім цим вимогам відповідає препарат Актовегін (Actovegin). Він покращує транспорт кисню і глюко- зи в клітини, що необхідно при ЦД, коли у тканинах формується енергетична недостатність. Актове- гін є сильним антигіпоксичним препаратом, що покращує гемодинаміку й енергопродукцію. Завдяки наявності у складі гліколіпідів Актовегін викликає активацію переносників глюкози, не впливаючи на рецептори інсуліну в клітинах. Таким чином, із патофізіологічної точки зору Актовегін, що справляє антигіпоксичний й антиоксидантний ефект, може застосовуватися при неврологічних захворюван- нях, таких як гіпоксія, ішемія й оксидантний стрес. Актовегін має показання до застосування при ДПН. Клінічна ефективність Актовегіну при ДПН була доведена в багатьох контрольованих дослі- дженнях. Лікування Актовегіном сприяло зниженню рівня малонового діальдегіду в плазмі й мем- бранах еритроцитів. Актовегін справляє антиоксидантний ефект, впливаючи на патогенетичні меха- нізми розвитку ДПН. Після лікування Актовегіном відзначено вірогідне покращення показників капі- лярного кровотоку, що позначилося на реологічних властивостях крові й стані проникності стінки ка- піляра. Рекомендована схема застосування Актовегіну при ДПН та ангіопатіях на основі отриманих результатів: 1000–2000 мг/добу внутрішньовенно краплинно упродовж 10–20 діб, надалі 200–400 мг 3 рази на добу перорально протягом 2–3 місяців.

Усі ці досягнення стали умовою внесення ДПН до переліку показань до застосування Актовегіну. Форми випуску Актовегіну різні: 2 мл (80 мг), 5 мл (200 мг), 10 мл (400 мг), 250 мл 10% розчину із декстрозою (1000 мг), 250 мл 10% розчину з 0,9% NaCl (1000 мг), таблетки по 200 мг, 20% гель, 5% крем.

Між показниками постпрандіальної глікемії, серцево-судинним ризиком і клінічними наслідками в людей із нормальною толерантністю до глюкози, порушеною толерантністю до глюкози й цукровим діабетом існує тісний взаємозв’язок, також відзначено зв’язок між постпрандіальною гіперглікемією і оксидантним стресом, запаленням, ендотеліальною дисфункцією — факторами, що визнані маркерами серцево-судинних захворювань. Доведено, що постпрандіальна гіперглікемія може бути пов’язана з розвитком ретинопатії, когнітивними порушеннями в людей похилого віку з ЦД 2-го типу. Контроль глікемії натще необхідний, однак недостатній для досягнення оптимального глікемічного контролю. Стабілізація показників постпрандіальної глюкози плазми має важливе значення для до- сягнення цільових показників глікозильованого гемоглобіну (HbAlc).

 Враховуючи вищевказане, Міжнародна діабетична федерація (IDF) опублікувала у 2007 р. керівниц- тво з контролю постпрандіальної глікемії [1], що описує взаємозв’язок між постпрандіальним рівнем глікемії й розвитком ускладнень ЦД. Керівництво визначає цільові параметри постпрандіальної глі- кемії — 7,8 ммоль/л (140 мг%) (рівень доказовості 2++).

Метою нашого дослідження була оцінка ефективності й безпечності препарату Актовегін на дек- строзі (виробництва компанії Nycomed) у лікуванні дорослих із ЦД 1-го і 2-го типу.

Матеріали і методи

Актовегін — депротеїнізований гемодериват із телячої крові, що відноситься до фармакологічної групи ангіопротекторів і коректорів мікроциркуляції, антигіпоксантів й антиоксидантів, регенерантів і репарантів.

Актовегін має широкий спектр призначень. Препарат є антиоксидантом, активує метаболізм глюкози й кисню. Він викликає збільшення утилізації і споживання кисню (підвищує стійкість до гіпоксії), під- вищує енергетичний метаболізм і споживання глюкози тканинами. Сумарний ефект цих процесів по- лягає в посиленні енергетичного стану клітини, особливо за умов гіпоксії й ішемії. Продуктами цих метаболічних процесів є такі амінокислоти — глутамат та аспартат. Ці метаболічні процеси перебі- гають за участю ряду ферментів, наприклад піруватдегідрогенази (утворення ацетилкоензиму А).

Інозитол фосфат, полісахариди здатні регулювати деякі інсулінозалежні ферменти. Актовегін активує піруватдегідрогеназу й тим самим збільшує утилізацію глюкози. Препарат також стимулює споживання кисню. Це призводить до стабілізації плазматичних мембран клітин при ішемії і зниження утворення лактатів. Актовегін не тільки підвищує внутрішньоклітинний рівень глюкози, але й покра- щує окисний метаболізм, завдяки чому поліпшується енергетичне забезпечення клітин, про що свід- чить збільшення концентрації безпосередніх переносників вільної енергії, таких як АТФ, АДФ і фос- фокреатинін. Доведено, що Актовегін викликає вказані ефекти і при периферичних (артеріальних і венозних) порушеннях кровообігу, й наслідках цих порушень (артеріальна ангіопатія, виразкові ура- ження нижніх кінцівок). Доведено, що Актовегін активно прискорює загоєння ран різного походження (трофічні ураження, опіки, порушення мікроциркуляції). При цьому покращуються не тільки морфо- логічні, але й біохімічні параметри грануляції. У більшості пацієнтів, які отримують Актовегін, дія препарату починає проявлятися через 30 хвилин (10–30 хвилин) після парентерального або перо- рального застосування, максимальна дія — у середньому через 3 години (2–6 годин).

З огляду на вищезазначене рівень цукру в крові після введення Актовегіну на декстрозі не повинен підвищуватися. Однак в інструкції до препарату зазначено, що для хворих на ЦД слід ураховувати концентрацію глюкози в інфузійному розчині з декстрозою.

Інфузія препарату Актовегін на декстрозі має свої переваги перед розчином NaCl: глюкоза — кра- щий транспортер речовини й несе енергетичний матеріал для клітини.

Клінічне дослідження проводилося на базі Вінницького обласного ендокринологічного диспансеру в умовах денного стаціонару. У ньому взяли участь 20 пацієнтів із ЦД, переважно 2-го типу, лишеодин хворий був із ЦД 1-го типу. Пацієнти були розподілені на 2 групи: І група отримувала Актовегін  на фізіологічному розчині, а ІІ група — Актовегін на декстрозі. Середній вік пацієнтів І групи — 59,4 ± 0,8 року, а ІІ — 55,4 ± 1,2 року. Тривалість хвороби — 8,2 та 9,5 року відповідно для кожної групи. 9 хворих у І групі мали середній ступінь тяжкості перебігу ЦД, 1 — тяжкий перебіг, у ІІ групі — відповідно 7 і 3. Серед ускладнень ЦД у пацієнтів, які взяли участь у дослідженні, установили різного сту- пеня діабетичну ангіопатію ніг, нефропатію, ретинопатію, поліневропатію (табл. 2, 3), що й визначало ступінь тяжкості ЦД.

 Як видно з табл. 2, 3, групи обстежених були майже рівноцінними за ускладненнями та супутньою патологією. У ІІ групу, яка отримувала Актовегін на декстрозі, ввійшли 4 хворі з патологією шлунко- во-кишкового тракту, що могло впливати на всмоктування та обмін вуглеводів, а в І групу, яка отри- мувала Актовегін на фізіологічному розчині, увійшли більше хворих на облітеруючий атеросклероз та ІХС. Усім цим хворим був призначений препарат Актовегін 250 мл в 10% р-ні 1 раз на добу в/в краплинно протягом 10 діб, надалі 200 мг 3 рази на добу перорально, до 3 місяців.

Для оцінки терапевтичної ефективності та переносимості препарату Актовегін проводили об’єктивне обстеження пацієнтів, вимірювання артеріального тиску (АТ), загальний аналіз крові, загальний ана- ліз сечі, визначали добову протеїнурію, мікроальбумінурію, швидкість клубочкової фільтрації, про- водили біохімічні дослідження крові, визначали рівень глюкози крові натще та через 2 години після сніданку та введення препарату, середньодобовий показник глюкози, проводили допплерографію судин ніг, ЕКГ, визначали ахіллів рефлекс, аналізували заповнені анкети.

Критеріями ефективності лікування були зменшення та зникнення симптомів поліневропатії, покра- щення загального стану, стабілізація показників глікемії крові (табл. 4).

Пацієнти отримували індивідуальну терапію: інсулін та глюкофаж, глюкованс або комбінацію суль- фаніламідів із метформіном. Переносимість препарату оцінювали на основі симптомів, суб’єктивних відчуттів пацієнта й об’єктивних даних, отриманих у процесі лікування. Враховували динаміку лабо- раторних показників, а також частоту та характер побічних реакцій, що виникли.

 За результатами аналізу отриманих об’єктивних показників можна стверджувати, що групи були рів- ноцінними. У пацієнтів І та ІІ груп АТ становив 134/85,5 ± 1,09/0,6 мм рт.ст. та 131,4/87,8 ± 1,0/0,4 мм рт.ст. при частоті серцевих скорочень 77,6 ± 1,2 уд/хв та 81,4 ± 0,4 уд/хв відповідно, що вказувало на коректність антигіпертензивної терапії. Середній показник індексу маси тіла — 30,6 ± 0,3 та 30,8 ±0,2 при середній масі тіла 85,1 ± 1,7 кг та 90,6 ± 1,3 кг відповідно по групах.

Біохімічні дослідження крові довели, що в усіх пацієнтів такі показники, як уміст загального білка, креатиніну, сечовини, білірубіну, рівні a-амілази, АлАТ і АсАТ, холестерину, тригліцеридів, K, Na, до лікування та після нього були в межах фізіологічної норми. Загальні аналізи крові та сечі також від- повідали референтним значенням.

Після проведеного лікування в пацієнтів із мікроальбумінурією був позитивний результат — відсут- ність цього симптому. Скарги та небажані відчуття в ногах у всіх хворих після курсу Актовегіну зникали.

Основний показник, який детально вивчався, — глікемія крові. Усі хворі до лікування були в стані декомпенсації: HbA1c у хворих І групи — 9,1 ± 0,5 %, а у хворих ІІ групи — 8,7 ± 0,4 %. Глікемія на- тще в пацієнтів І групи — 7,04 ммоль/л, у хворих ІІ групи — 7,36 ммоль/л, постпрандіальний рівень глюкози був відповідно 9,28 та 8,33 ммоль/л (табл. 5).

Результати, отримані нами на фоні визначення тактики та підбору дози гіпоглікемічної терапії, засві- дчили необхідність збільшення дози чи інсуліну, чи таблетованих препаратів. Збільшення добової дози інсуліну у хворих обох груп було майже однаковим та в основному за рахунок інсуліну тривалої дії. Це вказує на відсутність необхідності збільшувати дозу інсуліну короткої дії при введенні препа- рату Актовегін на декстрозі. Зміна тактики та доз таблетованих препаратів (групи метформіну та су- льфаніламідних препаратів) здійснювалася відповідно до рівня глікемій та зовсім не залежала від форми препарату Актовегіну.

Слід відзначити, що, враховуючи інсуліноподібну дію Актовегіну, гіпоглікемічні реакції та симптоми не відзначені ні в групі введення Актовегіну на фізіологічному розчині, ні в групі пацієнтів, яким вво- дили Актовегін на декстрозі.

Після проведеного курсу лікування Актовегіном, підбору гіпоглікемічної терапії на фоні стабільної гіпотензивної терапії та дієтотерапії в пацієнтів отримали позитивну динаміку. Ефективність викори- стання препарату Актовегін на декстрозі в пацієнтів із ЦД оцінювали за такими показниками: самопочуття пацієнтів, показники допплерографії судин нижніх кінцівок, час скорочення ахіллового сухо- жилка, рівень глюкози після введення препарату та середньодобовий показник глікемії.

Показники глікемії натще до лікування в пацієнтів обох груп вірогідно не відрізнялися (p = 0,63), після проведеного лікування рівень глюкози в крові натще вірогідно змінився (табл. 5) — відповідно 6,30 ± 1,56 ммоль/л і 6,10 ± 1,55 ммоль/л. При цьому після лікування ці показники в обох групах вірогідно не відрізнялися (p = 0,77). Аналіз постпрандіальної глікемії після введення Актовегіну засвідчив, що в І групі до та після лікування рівень показника вірогідно знизився, а в ІІ групі зниження мало місце, але не було вірогідним (8,33 ± 2,30 ммоль/л і 7,70 ± 2,31 ммоль/л, p = 0,235). Однак, порівню- ючи постпрандіальну глікемію у пацієнтів І та ІІ груп (7,26 ± 1,96 ммоль/л та 7,70 ± 2,31 ммоль/л) піс- ля курсу Актовегіну, слід відзначити невірогідну різницю (p = 0,652). Подібний характер має аналіз середньодобової глікемії. Так, після курсу лікування пацієнтів в умовах денного стаціонару в обох групах глікемія вірогідно змінилася (табл. 5) і не відрізнялася між групами (p = 0,879).