Акромегалия: как на поликлиническом приеме узнать редкое заболевание?

Акромегалия. Этиология, патогенез, клиническая картина, диагностика.

И.А. Иловайская, к.м.н., старший научный сотрудник отделения терапевтической эндокринологии ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского

Акромегалия – заболевание, возникающее на фоне длительной патологической гиперсекреции гормона роста (ГР) у взрослых. В подавляющем большинстве случаев причиной заболевания является опухоль гипофиза,

бесконтрольно продуцирующая ГР. В ответ на продукцию ГР в печени вырабатывается инсулиноподобный ростовой фактор 1 типа (ИРФ-1), концентрация которого отражает суммарную продукцию ГР за предшествующие сутки. У пациентов с акромегалией уровень ИРФ-1 значительно превышает поло-возрастные референсные значения и, наравне с ГР, принимает участие в формировании соматических и метаболических проявлений акромегалии.

Наиболее часто акромегалия встречается в среднем возрасте (от 45 до 60 лет), и по данным различных регистров пациентов женщины болеют в 2 раза чаще по сравнению с мужчинами [1].

Акромегалия является грозным заболеванием, так как смертность при нем (при отсутствии своевременной диагностики и адекватного лечения) превышает общепопуляционный уровень и прямо коррелирует с продолжительностью периода патологического повышения уровней ГР и ИРФ-I в крови. Отмечено, что чем выше уровень гормона роста и чем больше длительность заболевания, тем меньше продолжительность жизни больных.

По данным метаанализа 16 исследований продолжительности жизни пациентов с акромегалией, повышение стандартизированного уровня смертности у пациентов составляет 1,72 (95% доверительный интервал 1,62–1,83) [4].

Анализ причин смерти показывает, что 30-60% больных акромегалией умирают в результате кардиоваскулярных нарушений, 5–25% – от легочных осложнений и 15–50% – от онкологических заболеваний [2, 4].

Последние эпидемиологические исследования показали, что распространенность акромегалии при активном скрининге составляет от 125 до 295 случаев на 1 млн населения вместо 50–70 случаев, как представлялось ранее [5, 6].

Тем не менее, большинство случаев акромегалии остается не диагностированными, так как количество больных, зарегистрированных в специализированных регистрах, составляет примерно 22–35 случаев на 1 млн населения [1, 7–9].

Период от появления первых признаков заболевания до его диагностики составляет 6–10 лет [1, 7, 10]. Такая отсрочка диагностики объясняется постепенным развитием и многообразием клинической симптоматики, которая маскируется под другие более распространенные заболевания. Большинство пациентов к моменту диагностики акромегалии имеют артериальную гипертензию, нарушения сердечного ритма, полиартропатию, различные нарушения углеводного обмена, нарушения дыхания во сне, многоузловой зоб, полипоз кишечника и др. Без лечения акромегалия приводит к нарушению качества жизни и 2–3-х кратному повышению смертности, в том числе к повышению сердечно-сосудистой смертности [11].

Несмотря на то, что знания об акромегалии существенно расширились за последние годы, к сожалению, частота выявления этого заболевания не улучшилась [12]. Это диктует необходимость того, чтобы врачи первичного звена знали об этом заболевании, могли заподозрить его на ранних стадиях, и инициировать соответствующее обследование.

Клиническая симптоматика акромегалии крайне разнообразна (см. табл. 1). Пациент может обратиться со своими жалобами к врачам различных специальностей. Если врач не обладает достаточными знаниями об этом относительно редком заболевании, время до постановки диагноза может значительно затянуться.

Различные федеральные и международные клинические рекомендации по диагностике и лечению акромегалии делают акцент на том, что исключение акромегалии надо проводить в тех случаях, когда присутствуют 2 следующих симптома и более:

• Сахарный диабет/нарушения углеводного обмена;
• Боли в суставах;
• Прогрессирующие проблемы с прикусом;
• Артериальная гипертензия;
• Карпальный туннельный синдром;
• Гипертрофия ЛЖ, аритмии, сист./диаст. дисфункция;
• Синдром апноэ сна (храп с нарушением дыхания);
• Нарушение зрения;
• Головные боли;
• Полипы кишечника;
• Избыточная потливость;
• Слабость, утомляемость.

Сахарный диабет и ранние нарушения углеводного обмена являются частыми спутниками акромегалии. По данным различных исследований среди больных акромегалией распространенность сахарного диабета составляет от 15–41%, и ранних нарушений углеводного обмена – от 16 до 40% [14, 15]. Такая вариабельность частоты может объясняться тем, что (помимо популяционных отличий) в работах использовались разные критерии оценки углеводного обмена (например, только уровень гликемии натощак или только уровень гликированного гемоглобина (Нв)). По данным исследования с активным скринингом нарушений углеводного обмена при акромегалии было показано, что сахарный диабет отмечался в 51,6% случаев (в том числе бессимптомный и выявленный в ходе орального глюкозотолерантного теста – у 34,8%), и еще у 25,8% пациентов были диагностированы ранние нарушения углеводного обмена [16].

Среди факторов риска развития нарушений углеводного обмена при акромегалии можно назвать общепопуляционные (возраст, женский пол, наличие артериальной гипертензии, отягощенный анамнез по СД 2 типа и др.) и специфические для акромегалии (длительность и активность заболевания, проводимое лечение аналогами соматостатина и т.п.) [Colao A., Auriemma R.S., Galdiero M., Lombardi G., Pivonello R. Effects of initial therapy for five years with somatostatin analogs for acromegaly on growth hormone and insulin-like growth factor-I levels, tumor shrinkage, and cardiovascular disease: a prospective study // J Clin Endocrinol Metab; 2009; 94: Р. 3746–3756.

Поражение суставов является еще одним из наиболее распространенных проявлений акромегалии и отмечается у большинства больных. Эффекты ГР и ИРФ-1 на костную и хрящевую ткань приводят к формированию гипертрофической остеоартропатии [18]. На начальных этапах отмечается увеличение объема синовиальной жидкости и массы хрящевой ткани, а затем развиваются дегенеративные изменения хрящей. Истончение хрящей и развитие периартикулярного фиброза обуславливают болевой синдром и ограничение подвижности суставов. Так как ГР вызывает увеличение экстрацеллюлярной жидкости, болевой синдром усиливается и за счет сдавления нервных волокон при отеке периферических тканей.

Затем сужаются внутрисуставные щели, развиваются остеофиты, и окончательно формируется остеоартроз [19]. Примерно у половины пациентов наблюдается аксиальная артропатия (расширение межпозвонковых дисков, увеличение позвонков и формирование остеофитов) с преимущественным поражением поясничной области. Нередко выявляется деформация позвоночника по типу кифосколиоза с образованием остеофитов и появлением радикулярных болей. Остеоартрозы могут существенно снижать качество жизни пациентов с акромегалией даже после нормализации секреции ГР и ИРФ-1 [18].

Влияние ГР и ИРФ-1 на костную ткань приводит также к разрастанию концевых отделов осевого скелета, что проявляется характерным изменением внешности: укрупнением черт лица за счет увеличения надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти. Супрафизиологическое увеличение нижней челюсти сопровождается изменением прикуса с формированием прогнатизма, а также расширением межзубных промежутков. Кроме того, у пациентов отмечается утолщение пальцев («сигарообразные» пальцы), увеличение размеров кистей и стоп, может отмечаться гипертрофия мягких тканей и отечность лица и конечностей. Утолщение голосовых связок и расширение воздушных пазух приводит к появлению характерного низкого грубого голоса. Несмотря на то, что изменения внешности являются характерными и узнаваемыми для специалиста, они формируются постепенно и не замечаются самими пациентами или проживающими с ними родственниками.

В исследовании Molitch МЕ из 256 пациентов только 13% сами обратили внимание на изменения внешности [20]. Поэтому при подозрении на изменение внешности по акромегалоидному типу имеет смысл просмотреть фотографии пациента за несколько лет, это поможет точнее оценить изменения.

Причиной формирования синдрома карпального туннеля, который проявляется парестезиями кистей рук, является сдавление срединного нерва гиперплазированными и отечными мягкими тканями и костными образованиями [21].

Артериальная гипертензия у больных акромегалией встречается примерно у 40–50% пациентов, что в 4–5 раз чаще, чем в общей популяции, и является одним из ведущих факторов увеличения смертности при этом заболевании. Ее развитие обусловлено задержкой натрия и воды в организме, снижением продукции предсердного натрийуретического пептида, повышением сосудистого тонуса, а также наличием инсулинорезистентности [14, 22–24].

Гипертрофия миокарда при акромегалии является следствием прямого действия ГР на кардиомиоциты и формируется вне зависимости от наличия артериальной гипертензии даже у пациентов молодого возраста [25]. На начальных этапах формируется концентрическая гипертрофия миокарда, которая без своевременного лечения акромегалии сменяется дилатационной миокардиодистрофией с развитием постепенно прогрессирующей сердечной недостаточности [26].

Сначала у пациентов отмечается диастолическая дисфункция, затем систолическая дисфункция при физических нагрузках, а затем и систолическая дисфункция в покое [14, 23, 26]. Гипертрофия миокарда также является фактором развития нарушений сердечного ритма (фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, и желудочкая аритмия) [27].

Все проявления акромегалической кардиомиопатии регрессируют (полностью или частично) на фоне нормализации секреции ГР и ИРФ-1 [28, 29].

Синдром апноэ сна является дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [30]. Среди больных акромегалией отмечается повышение частоты обструктивных апноэ, предрасполагающими

факторами которых являются деформация лицевого скелета, макроглоссия, и увеличение толщины мягких тканей гортани [2, 3]. Однако у пациентов с акромегалией повышается частота и центральных апноэ, которые

вероятно являются отражение нарушений респираторного контроля [30]. Показано, что синдром апноэ сна при акромегалии чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и тяжесть его прямо коррелирует с уровнями ИРФ-1, длительностью акромегалии, возрастом и ИМТ [30, 31].

Аденоматозные полипы толстого кишечника и долихоколон выявляются при акромегалии чаще, чем у здоровых лиц, и ассоциированы с уровнем ИРФ-1 во время диагностики акромегалии [33]. В одном из последних исследований было показано, что кишечный дивертикулез выявляется при акромегалии чаще и в более молодом возрасте, чем в общей популяции.

Эпидемиологические исследования также показали увеличение частоты колоректального рака у больных с активной акромегалией [34], однако при достижении контроля над заболеванием этот показатель достигает

общепопуляционного уровня. Если диагностирована акромегалия, всем больным показано проведение колоноскопии [2, 3].

В подавляющем большинстве случаев причиной акромегалии является опухоль гипофиза, бесконтрольно продуцирующая ГР (соматотропинома). Если эта опухоль гипофиза распространяется за пределы турецкого седла, может происходить сдавление окружающих структур ЦНС. При сдавлении перекреста зрительных нервов отмечается нарушение зрения: сужение полей зрения, появление скотом, при осмотре глазного дна могут быть признаки атрофии диска зрительного нерва. Компрессия диафрагмы турецкого седла соматотропиномой и повышение внутричерепного давления обуславливают развитие головных болей, которые иногда носят упорный характер.

Усиленная потливость является очень характерным признаком акромегалии и является результатом влияния ГР на перераспределение внутри- и внеклеточной жидкости в гипертрофированных периферических тканях.

Если на основе клинической симптоматики возникает подозрение на акромегалию, целесообразно на первом этапе провести исследование уровня ИРФ-I. Определение концентрации ГР не обладает диагностической ценностью, что обусловлено особенностями секреции ГР в течение суток, коротким периодом полужизни гормона и возможностью широких перекрестных значений ГР у здоровых лиц и больных акромегалией.

Концентрация ИРФ-I в сыворотке крови прямо коррелирует с суммарной концентрацией ГР в течение предыдущих суток, не подвержена значимым колебаниям в течении дня, и может быть определена не только натощак. При интерпретации результатов определения концентрации ИРФ-I необходимо учитывать, что снижают содержание этого фактора голодание, нарушение функции печени, высокие дозы эстрогенов, снижение функции щитовидной железы, тяжелые травмы/операции; могут повышать концентрацию ИРФ-I гиперинсулинемия, избыток тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов, андрогенов.

При повышенном содержании ИРФ-I в диагностике акромегалии используется тест с нагрузкой глюкозой (забор крови для определения концентрации СТГ исходно и через 30, 60, 90 и 120 минут после приема 75 г глюкозы). В ходе теста у здорового человека отмечается подавление секреции СТГ ниже 1 нг/мл. При акромегалии, даже при исходно «нормальном» содержании ГР (т.е. находящемся в пределах референсных значений для здоровых лиц) после нагрузки глюкозой такого подавления секреции ГР отмечаться не будет, а у 15–20% больных даже фиксируется парадоксальное повышение секреции ГР. Патологическая реакция ГР на нагрузку глюкозой подтверждает диагноз акромегалии.

После лабораторного подтверждения хронической гиперсекреции ГР проводится МРТ головного мозга с прицельным исследованием области турецкого седла, при котором примерно у 25% больных акромегалией выявляются микроаденомы гипофиза, и у 75% больных – макроаденомы [1–3, 7, 8].

Главными целями лечения акромегалии являются:

• достижение контроля над секрецией ГР и ИРФ-1 (для регресса клинических проявлений и снижения уровня смертности);
• удаление опухоли гипофиза и/или предотвращение её дальнейшего роста (для устранения/профилактики симптомов, связанных с массой опухоли).

Критериями достижения контроля над секрецией ГР и ИРФ-1 являются:

• среднесуточное содержание ГР ≤2 нг/мл,
• подавление секреции СТГ <1 нг/мл в ходе теста с нагрузкой глюкозой,
• содержание ИРФ-I, соответствующее полу и возрасту пациента [3, 35, 36-38].

Именно эти уровни гормонов восстанавливают продолжительность жизни больных акромегалией до общепопуляционного уровня и приводят к значительном снижению частоты осложнений.

Основные методы лечения соматотропином – нейрохирургическое удаление опухоли гипофиза и/или медикаментозное лечение аналогами соматостатина [2, 3, 35–38]. Эффективность нейрохирургического лечения зависит от квалификации нейрохирурга и особенностей роста опухоли гипофиза. У большинства больных акромегалией рассматривается как первая линия лечения. Достижение целевых значений уровней ГР и ИРФ-1 после нейрохирургического лечения – при условии, что пациент оперируется в центре, где специализируются на удалении опухолей гипофиза – отмечается примерно у 50% больных с акромегалией (у 70–75% пациентов с соматотропиномами, локализующимися в пределах турецкого седла, и лишь у 10–33% больных с опухолями гипофиза, распространяющимися за его пределы) [37, 38].

Для медикаментозного лечения акромегалии основными препаратами являются пролонгированные аналоги соматостатина. Соматостатин – гипоталамический гормон, который подавляет секрецию ГР и контролирует пролиферацию соматотрофов. Аналоги соматостатина – октреотид и ланреотид – в полной мере обладают свойствами соматостатина, однако медленнее метаболизируются (период полужизни несколько часов), и адаптированы для внутримышечного или подкожного введения.

Аналоги соматостатина обязательно назначают после проведения аденомэктомии, если не достигнуты целевые уровни ГР и ИРФ-1 [35, 39]. Многие эксперты рекомендуют медикаментозное лечение аналогами соматостатина в качестве первой линии терапии при распространении соматотропиномы за пределы за пределы турецкого седла, когда вероятность радикальной аденомэктомии низкая [36].

По данным различных обзоров, на фоне медикаментозной терапии аналогами соматостатина достижение целевых значений гормональных показателей отмечается у 45–66% больных, чувствительных к данным препаратам [1–3, 7, 13, 35].

Октреотид длительного действия представляет собой субстанцию октреотида (в дозе 10, 20, или 30 мг), находящуюся на биодеградирующих микросферах с полимерным матриксом. Препарат разводится непосредственно перед инъекцией, имеет технические особенности введения, и инъекция обычно требует участия медицинского персонала. После глубокого внутримышечного введения 2,0 мл препарата происходит постепенное высвобождение активного вещества из микросфер с последующим полным распадом полимерной основы. При регулярных инъекциях препарата с периодичностью 1 раз в 4 недели поддерживается стабильная терапевтическая концентрация активного вещества в крови. [1–3, 35].

Ланреотид представляет собой активное вещество в дозе 120 мг в виде водорастворимого геля пролонгированного действия в предварительно заполненном шприце, готовом для использования. Особенностью препарата является подкожное введение, простота технического выполнения инъекций (которую пациенты могут выполнять самостоятельно), и небольшой объем вводимого препарата (до 0,6 мл). Результаты различных клинических исследований длительностью до 4-х лет показали высокую эффективность препарата: целевые значения ГР и ИРФ-1 достигаются примерно у 58% пациентов [42].

Врачи различных специальностей должны знать об акромегалии, чтобы успеть заподозрить его на ранних стадиях. Использование современных лекарственных средств, как в сочетании с нейрохирургическим лечением, так и в качестве первой линии лечения, позволяет в наши дни достичь стойкой клинико-биохимической ремиссии акромегалии, обеспечивая, тем самым, снижение частоты осложнений, улучшение самочувствия и восстановление продолжительности жизни.

Литература

1. Пронин В.С. Диагностические и прогностические факторы, определяющие особенности клинического течения и тактику лечения акромегалии./ Автореферат дисс. на соискание ученой степени доктора медицинских наук. – М., 2012. – 49 с.
2. Пронин В.С., Молитвословова Н.Н. Акромегалия. Этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение./ Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. – М., 2009. – 256 с.
3. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения./ Под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. – М.: «УП Принт» 2012. – 79 с.
4. Dekkers OM, Biermasz NR, Pereira AM, Romijn JA, Vandenbroucke JP. Mortality in acromegaly: a metaanalysis.// J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(1):61–67.
5. Rosario PW. Frequency of acromegaly in adults with diabetes or glucose intolerance and estimated prevalence in the general population.// Pituitary. 2011;14:217-221.
6. Fernandez A., Karavitaki N., Wass J.A. Prevalence of pituitary ademonas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire. UK).// Clin. Endocrinol. (Oxf). 2010, Vol. 72, N 3, P. 377-382.
7. Виноградова А.В., Перфильев А.В., Триголосова И.В., Иловайская И.А. Эффективность лечения акромегалии Сандостатином ЛАР в дозах 10-40 мг.// Фарматека 2011, N 11 (224), С. 75-79.
8. Bex M, Abs R, T’Sjoen G, et al. AcroBel–the Belgian registry on acromegaly: a survey of the ‘real-life’ outcome in 418 acromegalic subjects. Eur J Endocrinol. 2007 Oct;157 (4): 399-409.
9. Mestron A, Webb SM, Astorga R, et al. Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acromegalia, REA). Eur J Endocrinol 2004; 151:439.
10. Schneider HJ, Kosilek RP, Gunther M, et al. A novel approach to the detection of acromegaly: accuracy of diagnosis by automatic face classification. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2074-2080.
11. Sherlock M, Ayuk J, Tomlinson JW, et al. Mortality in patients with pituitary disease. Endocr Rev. 2010;31:301-342.
12. Reid TJ, Post KD, Bruce JN, et al. Features at diagnosis of 324 patients with acromegaly did not change from 1981 to 2006: acromegaly remains underrecognized and under-diagnosed. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72:203-208.
13. Katznelson L, Atkinson JL, Cook DM, et al. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acromegaly–2011 update. Endocr Pract. 2011 Jul-Aug;17 Suppl 4:1-44.
14. Colao A., Ferone D., Marzullo P., Lombardi G. Systemic Complications of Acromegaly: Epidemiology, Pathogenesis, and Management.// Endocr. Rev. 2004 25: 102-152.
15. Fieffe S., Morange I., Petrossians P., Chanson P., Rohmer V., Cortet C., Borson-Chazot F., Brue T., Delemer B. Diabetes in acromegaly, prevalence, risk factors, and evolution: data from the French Acromegaly Registry // Eur J Endocrinol; 2011 Jun; 164 (6): Р. 877-84.
16. Древаль А.В., Триголосова И.В., Виноградова А.В., Иловайская И.А. Распространенность сахарного диабета среди больных акромегалией // Проблемы эндокринологии; 2012; N 3: С.9-11.
17. Moller N., Jorgensen J.O.L. Effects of growth hormone on glucose, lipid, and protein metabolism in human subjects // Endocrine Reviews – 2009 – Vol. 30 – № 2 – P. 152-177.
18. Biermasz NR, Pereira AM, Smit JW, et al. Morbidity after long-term remission for acromegaly: persisting joint-related complaints cause reduced quality of life. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2731-2739.
19. Killinger Z, Payer J, Lazúrová I, et al. Arthropathy in acromegaly. Rheumatic Disease Clinics of North America. 2010;36(4):713–720.
20. Molitch ME. Clinical manifestations of acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1992; 21:597.
21. Jenkins PJ, Sohaib SA, Akker S, et al. The pathology of median neuropathy in acromegaly. Ann Intern Med 2000; 133:197.
22. Kamenicky P, Blanchard A, Frank M, et al. Body fluid expansion in acromegaly is related to enhanced epithelial sodium channel (EnaC) activity. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2011;96(7):2127–2135.
23. Lombardi G, Di Somma C, Grasso LF, et al. The cardiovascular system in growth hormone excess and growth hormone deficiency. J Endocrinol Invest. 2012; 35 (11): 1021-1029.
24. Vitale G, Pivonello R, Lombardi G, Colao A. Cardiac abnormalities in acromegaly: pathophysiology and implications for management.// Treatments in Endocrinology. 2004; 3 (5): 309–318.
25. Akdeniz B, Gedik A, Turan O, et al. Evaluation of left ventricular diastolic function according to new criteria and determinants in acromegaly. Int Heart J. 2012; 53(5): 299-305.
26. Bihan H, Espinosa C, Valdes-Socin H, et al. Long-term outcome of patients with acromegaly and congestive heart failure.// J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5308.
27. Adelman DT, Liebert KJ, Nachtigall LB, Lamerson M, Bakker B. Acromegaly: the disease, its impact on patients, and managing the burden of long-term treatment. Int J Gen Med. 2013; 6: 31-38.
28. Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly. European Journal of Endocrinology. 2008; 159 (2): 89–95.
29. Arosio M, Reimondo G, Malchiodi E, et al. Predictors of morbidity and mortality in acromegaly: an Italian survey.// Eur J Endocrinol. 2012 Aug; 167 (2): 189-98.
30. Davi’ MV, Dalle Carbonare L, Giustina A, et al. Sleep apnoea syndrome is highly prevalent in acromegaly and only partially reversible after biochemical control of the disease.// Eur J Endocrinol 2008; 159:533.
31. Agaltsov MV, Dreval AV, Fedorova SI, Ilovayskaya IA. Sleep breathing disorders in patients with acromegaly.// J Klin Endocrinol Stoffw 2012 Vol. 5 (special issue 3), P. 45.
32. Цой У.А., Коростовцева Л.С., Свиряев Ю.В., Семенов А.П., Ваулина Д.А., Кравченко С.О., Конради А.О., Гринева Е.Н. Распространенность нарушений дыхания во сне у больных с впервые выявленной акромегалией.// Альманах клинической медицины. 2014. № 32. С. 36-42.
33. Wassenaar M. J. E., Cazemier M., Biermasz N. R. et al. Acromegaly is associated with an increased prevalence of colonic diverticula: a case-control study.// J Clin Endocrinol Metab, vol. 95, no. 5, pp. 2073–2079, 2010.
34. Rokkas T, Pistiolas D, Sechopoulos P, Margantinis G, Koukoulis G. Risk of colorectal neoplasm in patients with acromegaly: a meta-analysis.// World J Gastroenterol. 2008; 14 (22): 3484–3489.
35. Katznelson L, Laws ER Jr, Melmed S, Molitch ME, Murad MH, Utz A, Wass JA; Endocrine Society. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline.// J Clin Endocrinol Metab. 2014 Nov; 99 (11): 3933-51.
36. Grasso LF, Pivonello R, Colao A. Somatostatin analogs as a first-line treatment in acromegaly: when is it appropriate? Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012 Aug;19(4):288-94.
37. Jane J.A. Jr., Starke R.M., Elzoghby М.А., Reames D.L., et al. Endoscopic Transsphenoidal Surgery for Acromegaly: Remission Using Modern Criteria, Complications, and Predictors of Outcome.// J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (9): 2732-40.
38. Shin SS, Tormenti MJ, Paluzzi A, et al. Endoscopic endonasal approach for growth hormone secreting pituitary adenomas: outcomes in 53 patients using 2010 consensus criteria for remission.// Pituitary. 2013 Dec; 16 (4): 435-44.
39. Giustina A, Chanson P, Bronstein MD, et al. A consensus on criteria for cure of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95 (7): 3141-8.
40. Древаль А.В., Покрамович Ю.Г., Тишенина Р.С. Эффективность аналога соматостатина длительного действия Октреотида-депо в лечении больных с активной фазой акромегалии. Проблемы эндокринологии, 2014, № 3, С. 10-14.
41. Древаль А.В., Иловайская И.А., Покрамович Ю.Г., Сташук Г.А., Абраменко А.С., Тишенина Р.С. Изменение объема соматотропиномы у больных, получающих лечение Октреотидом-депо. Проблемы эндокринологии, 2014, № 4, С. 12-16.
42. Burness CB, Dhillon S, Keam SJ. Lanreotide autogel(®: a review of its use in the treatment of patients with acromegaly. Drugs. 2014 Sep;74(14):1673-91.
43. Caron PJ, Bevan JS, Petersenn S, Flanagan D, Tabarin A, Prévost G, Maisonobe P, Clermont A; PRIMARYS Investigators. Tumor shrinkage with lanreotide Autogel 120 mg as primary therapy in acromegaly: results of a prospective multicenter clinical trial. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Apr;99(4):1282-90.
44. Ronchi CL, Boschetti M, Degli Uberti EC, Mariotti S, Grottoli S, Loli P, Lombardi G, Tamburrano G, Arvigo M, Angeletti G, Boscani PF, Beck-Peccoz P, Arosio M; Italian Multicenter Autogel Study Group in Acromegaly. Efficacy of a slow-release formulation of lanreotide (Autogel) 120 mg) in patients with acromegaly previously treated with octreotide long acting release (LAR): an open, multicentre longitudinal study. Clin Endocrinol (Oxf). 2007 Oct;67(4):512-9.