Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах, Акне. Обговорення

Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах, Акне

IX Обговорення

9.1. Вибір ретиноїду для локального застосування

При виборі адапален має більшу перевагу перед третиноїном та ізотретиноїном.

9.1.1. Обговорення ⁄висновки

Усі локальні ретиноїди показують однакову ефективність проти ЗУ (див. Розділ 7.2.1.2), в той час, як проти НЗУ продемонстровані суперечливі результати(див. Розділ 6.2.1.2).

Серед локальних ретиноїдів, адапален показує кращу переносимість / безпеку, ніж ізотретиноїн та третиноїн. (див. Розділ 7.2.2).

Уподобання пацієнта схиляються до адапалену більше, ніж до третиноїну. (див. Розділ 7.2.3).

9.2. Вибір системного антибіотика

Показано, що доксициклін та лімециклін мають більшу перевагу перед міноцикліном та тетрацикліном.

9.2.1. Обговорення

Загальний коментарій: на додаток до літератури, включеної в дані стандарти , був взятий до уваги Кокрейнський огляд по ефективності і безпеки міноцикліну¹⁸⁷ та систематичний огляд Simonart ін. Зі співробітниками . ²⁰²

9.2.2. Ефективність

Доксициклін, лімециклін, міноциклін та тетрациклін усі мають однакову ефективність проти ЗУ (див. Розділ 7.2.2.4).

Тетрациклін має тенденцію бути рівним, або перевищувати за ефективністю кліндаміцин^203,204 та еритроміцин^205–207 ( 4).

9.2.3 Переносимість ⁄ безпека

Включені дослідження, не дозволяють зробити жодного чіткого висновку, застосування якого антибіотику має профіль кращої безпеки / переносимості.

Кокрейнський огляд 2003 р. від Гарнера та ін.¹⁸⁷ не дає ніяких чітких додаткових доказів щодо профілів безпеки міноцикліну і доксицикліну. Аналіз показав відсутність істотних відмінностей у кількості виключень через побічні дії при порівнянні міноцикліну, доксицикліну, тетрацикліну або лімецикліну. В цілому, несприятлива реакція на лікарський засіб спостерігалась у 11,1% серед 1230 пацієнтів, які приймали міноциклін, у 13,1% серед 415 пацієнтів, які отримували тетрациклін або окситетрациклін і у 6,1% серед 177 пацієнтів, які отримували доксициклін.

Два аналізи із описаною несприятливою реакцією на лікарський засіб показали більш низькі показники випадків та зниження тяжкості реакцій від застосування доксицикліну у порівнянні з міноцикліном.^186,208

9.2.4. Уподобання пацієнтів ⁄ доцільність

Доксициклін, лімециклін та міноциклін мають кращу доцільність, у порівнянні із тетрацикліном завдяки тому, що їх потрібно вводити менш часто. Кокрейнський огляд від Гарнера та ін. додав одне випробовування, яке показало, що пацієнт більш уподобає до міноцикліну, ніж до тетрацикліну.¹⁸⁷

Найчастіші несприятливі реакції на лікарський засіб при застосуванні доксицикліну можна відкоригувати (для світлочутливих це захист від сонця і споживання води при запаленні стравоходу), тоді як з найбільш властивими побічними ефектами при застосуванні моноцикліну (гіперчутливість, порушення функції печінки, синдром вовчаки) це вдається не так легко.²⁰⁹

Фототоксичність доксицикліну залежить від дозування та інтенсивності сонячного світла.^210,211

Є небагато інформації щодо частоти несприятливих реакцій на лікарський засіб із застосуванням лімецикліну, як повідомляється. Його фототоксичність, нижча, ніж при використанні доксицикліну, а його профіль безпеки, такий самий, як і в тетрацикліну. ^209,212

9.2.5. Інші міркування

Використання системного кліндаміцину для лікування акне, як правило, не рекомендується, так як цей варіант лікування слід зберігати при тяжких інфекціях.

9.2.6. Висновки

Показано однакову ефективність при застосуванні доксицикліну, лімецикліну та міноцикліну.

Тетрациклін має меншу доцільність і нижче уподобання пацієнта, порівняно з доксицикліном, міноцикліном і лімецикліном.

Більш важкі реакції на ліки спостерігались під час лікування з використанням міноцикліну, у порівнянні з доксицикліном, лімецикліном та тетрацикліном.

9.3. Обговореннядози ізотретиноїна

Фактичні дані, щодо оптимального дозування, в тому числі й сумарного, є рідкими і частково суперечливі. У більшості досліджень, більш високі дози призвели до кращого та швидкого відгуку, але в той же час мали менш позитивні профілі безпеки / переносимості. Спроби визначити сумарну дозу, необхідну для отримання оптимальної відповіді на терапію, і з низькою частотою рецидивів, поки не дали достатніх даних для коректної рекомендації. Наступні рекомендації більше засновані на думці експертів, ніж на існуючих опублікованих дослідженнях.

9.4. Обговорення щодо перорального ізотретиноїну з урахуванням директиви EMEA

Нинішня Європейська Директива для призначення перорального ізотретиноїну за показаннями відрізняється від рекомендацій, наданих у цих нормативах.

Директива ЄС ствежує: «ізотретиноїн перорально слід використовувати тільки при важких формах акне, вузлових і конглобатних акне, які раніше піддавались, або зовсім не реагують на відповідні антибіотики і локальну  терапію.»²¹³ З цього випливає логічний висновок, що його тепер не можна використовувати, як лінію першої терапії.

Після майже трьох десятиліть досвіду з пероральним ізотретиноїном, опубліковані дані і думка багатьох експертів, в тому числі авторів посібника ЄС по акне, підтримує  розгляд системного ізотретиноїну в якості  терапії першого вибору для лікування важкої форми папульозно-пустульозного акне, помірної вузлової і важкої вузлової / конглобатної форми акне.^11,214–216 У написаних кілька років тому рекомендаціях з лікування акне, зазначено, що пероральний ізотретиноїн краще використовувати «раніше, ніж пізніше».²¹⁷ Добре відомо, що швидке зниження запалення акне може запобігти виникненню клінічних рубцювань і психологічних ускладнень, що значно покращує якість життя і знижує ризик депресії.^218,219 Відстрочка застосування ізотретиноїну, який офіційна група визнає як найбільш ефективний засіб для лікування важких форм акне, являє собою серйозну етичну проблему. Хоча порівняльні випробування відсутні, клінічний досвід підтвежує, що частота рецидивів після лікування ізотретиноїном є найнижчою серед усіх доступних методів лікування.

На жаль, Європейська Директива дійшла до іншого висновку, хоча і не мала підкріплених переконливих доказових даних. Теоретично, в країнах ЄС лікарі можуть призначати препарати, типу перорального ізотретиноїну, згідно з їх професійним досвідом. Проте, в разі виникнення будь-яких проблем зі здоров’ям, вони можуть бути відповідальними, якщо не змогли прослідити за дотриманням рекомендованого приписаного лікування.²²⁰

З багатьох причин, системний ізотретиноїн слід вважати засобом першого вибору для лікуванні важких форм акне: клінічна ефективність, профілактика рубцювання і швидке поліпшення якості життя пацієнта.

Рекомендації EMEA включають в себе наступні пункти:

• . Починати з дозування 0,5 мг ⁄кг щоденно.
• . Не рекомендовано для пацієнтів молодше12 років.
• . Слідкувати за лабораторними показниками, в першу чергу за ферментами печінки і ліпідами, до початку лікування, через 1 місяць після початку та кожні 3 місяці після цього.
• . Уникати лазерного лікування, пілінгу та воскової епіляції якнайменш протягом 6 місяців після припинення лікування.

Група з Європейських рекомендацій погоджується з цими рекомендаціями EMEA, хоча експерти припускають, що віковий ліміт не менше 12 років (пункт 2) не є обов’язково протипоказаним для використання ізотретиноїну, а також вони не виявили будь-яких доказів, які б підтвежували якийсь ризик від воскової епіляції, або пілінгу протягом принаймні 6 місяців після лікування ізотретиноїном (пункт 4).²²⁰

9.5. Обговорення ізотретиноїна і ризик депресії

Не проводився  пошук літератури з метою оцінки  ризику депресії під час лікування ізотретиноїном. Для того, щоб конкретно оцінити цю проблему на рівні доведених фактів, дані, представлені у включених дослідженнях були доповнені систематичним оглядом від Marqueling зі спіавторами²²¹  Вони повідомили, що рівень депресії серед користувачів ізотретиноїну становив від 1% до 11% в різних випробуваннях, які мають аналогічні показники в контрольних групах з пероральним антибіотиком. В цілому, дослідження, які порівнюють депресивний стан до і після лікування, не показали статистично значущого збільшення діагнозу депресії або депресивних симптомів. Більш того деякі продемонстрували тенденцію до меншої кількості або до менш тяжких депресивних симптомів після лікування ізотретиноїном. Це зниження були особливо помітно серед хворих із попереднім аналізом даних при помірному або клінічному діапазоні депресії. Не було повідомлено про будь-яку кореляцію між використанням ізотретиноїну і суїцидальною поведінкою, хоча тільки одне ретроспективне дослідження представило дані по цій темі. Сучасна література не підтримує причинний зв’язок між застосуванням ізотретиноїну і депресією; проте, існують серйозні обмеження на численні випробування. Наявні дані із суїцидальної поведінки під час лікування ізотретиноїном є недостатніми для встановлення значимого причинного зв’язку. Попередні симптоми депресії повинні обов’язково бути вказані в історії хвороби будь-якого пацієнта перед початком курсу лікування із застосуванням ізотретиноїну, або інших медикаментів. Пацієнти повинні бути проінформовані про можливий ризик депресії та суїцидальної поведінки.

9.6. Ризик розвитку стійкості до антибіотиків Simonart ⁄ Ochsendorf ⁄ Oprica

Перші відповідні зміни чутливості P. acnes до антибіотиків, спостерігалися в США незабаром після початку локального застосування еритроміцину і кліндаміцину. Молекулярна основа стійкості, через мутації у кодуванні генів 23S і 16S рРНК є широко поширеною.²²² Проте, розвиток штамів із не ідентифікованими мутаціями дозволяє припустити, що у P. acnes розвиваються нові механізми стійкості.²²² Комбінована стійкість до кліндаміцину та еритроміцину є набагато більш поширеною (найвищий показник поширеності –  91% – в Іспанії), ніж стійкість до тетрацикліну (найвищий показник поширеності – 26% у – Великобританії).²²³ Переконливо доведено, що використання місцевих антибіотиків може призвести до стійкості на оброблених ділянках шкіри, в той час як пероральні антибіотики можуть призвести до резистентності  симбіонтної флори на всіх ділянках тіла.²²⁴ Стійкість зустрічається частіше у пацієнтів із помірною та тяжкою формами акне в країнах з високим рівнем амбулаторних продажів антибіотиків.²²⁵ Стійкість поширюється в основному тактильним шляхом від людини до людини, і тому резистентні штами часто зустрічаються серед лікуючих лікарів, сім’ї та друзів.^10,222,223 Хоча деякі дані вказують на те, що резистентні штами зникають після припинення лікування антибіотиками²²⁶, інші результати свідчать, що резистентність зберігається і може бути швидко відновлена.²²⁷

З’являється все більше число повідомлень про системні інфекції, викликані резистентними P. acnes  серед пацієнтів, які не страждають на акне, наприклад  після операції. Крім того, було описано передачу факторів, які  обумовлюють резистентність інших бактерій (окрім P. acnes).^82,228 Хоча використання антибіотиків серед пацієнтів, що страждають від акне, здається пов’язане із підвищеним ризиком розвитку інфекції верхніх дихальних шляхів, справжня клінічна значимість цих результатів вимагає подальшого вивчення.

Були суперечки, що швидше за все, вплив стійкості зменшує клінічну ефективність схем лікування на основі антибіотика на рівень нижче норми, що була б у пацієнтів з повністю сприйнятливою флорою.^223,229 Деякі випробування виявили чіткий зв’язок між стійкістю P. acnes до відповідного антибіотика і поганою терапевтичною відповіддю.^223,229 Було доведено поступове зниження ефективності локального еритроміцину під час клінічних випробувань терапевтичного втручання для лікування акне, що, ймовірно, пов’язано з розвитком пропіонібактерій, стійких до антибіотиків.²³⁰ На відміну від цього, ще не було доведено зменшення ефективності перорального тетрацикліну, або місцевого кліндаміцину протягом останніх декількох десятиліть. ^165,202,230

Вивчення стійкості P. аcnesвисунули на перший план необхідність розробки нормативів лікування для обмеження використання антибіотиків, щоб зменшити появу резистентних штамів. З цього витікає, що використання системних антибіотиків необхідно обмежити (як показання, так і тривалість), а також слід уникати монотерапії із застосуванням локальних антибіотиків. Інші рекомендації включають більш жорсткі заходи контролю перехресного зараження під час оцінки акне в клініці, і при комбінації будь-якої локальної/системної терапії антибіотиками з бактерицидними агентами широкого спектру дії, наприклад BPO.^10,27,223