Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах, Аксіальний спондилоартрит (анкілозивний спондилоартрит) 3

ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis, 2006

Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах, Аксіальний спондилоартрит (анкілозивний спондилоартрит)

Анкілозуючий спондиліт (АС) — хронічний, запальний ревматизм, що характеризується запальним болем у спині внаслідок сакроіліїту і спондиліту, формування сіндесмофітов, що призводять до анкілозу, і часто пов’язаний з периферичним артритом, ентезітом і гострим попереднім увеітом. Симптоми, зазвичай, починаються в пізньому пубертатному періоді і у ранньому дорослому житті¹². З оціненої захворюваністю 0.9% в північноєвропейської європеоїдної популяціі3, АС є суттєвим навантаженням на охорону здоров’я для спільноти.

В протоколі, наприклад, в початковій частині, вказати системність проявів та поширеність в наш час (напр. очі, легені, серце, нирки тощо).

АС довго був терапевтичної проблемою для клінічного лікаря. Фізичні вправи і нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) були основою контролю симптомів протягом десятиліть, але до недавнього часу було недостатнім модифікуюче хворобу лікування. Поява біологічного лікування в даний час реконструює контроль АС, але все ж занадто мало відомо про довгострокові вигоди та ризики такого лікування. Ясно, що це лікування вимагає визначення соціально-економічної вартості. Крім того, є потреба в раціональному доказі, заснованому на рекомендації лікаря для контролю АС. Дослідження АС (ASAS) міжнародною робочою групою зробило істотний внесок в оцінку і стандартизацію досліджень АС в минулому десятилітті ^{4 5}

Цей проект є спільною реалізацією ASAS і EULAR з кінцевою метою сприяти поліпшенню результатів у пацієнтів з АС, створюючи доказові рекомендації контролю. Щоб отримати і обслужити високий рівень внутрішньої якості і порівнянності цього підходу, слідували стандартним операційним процедурам EULAR.⁶

Учасники

Мультидисциплінарний комітет з розробки директив сформували всередині робочої групи ASAS, з учасниками, обраними на основі історії публікацій з АС, особистих знань і затвердження EULAR. Двадцять два експерти в галузі АС (20 ревматологів, один з них також є пацієнтом з АС, і два ортопедичних хірурга), що представляють 14 країн, взяли участь в дослідженні. Кожного учасника попросили незалежно внести до 15 ключових пропозицій, що відносяться до контролю АС, створити всебічний список потенційних тем, які цікавили. Потім використовувався дельфійський метод, щоб звузити їх до зумовлених фінальних 10 пропозицій за три етапи. Питання приймалися автоматично, якщо вибиралися 80% і більше учасників на будь-якому етапі, тоді як питання, які отримували менше ніж 20% голосів, видалялися.

У Medline, Embase, CINHAL, PEDro і Кохранівській бібліотеці проводився загальний пошук, що резюмував наразі доступне лікування АС з літератури, і результати були повідомлені в комітет до застосування дельфійського методу. Після того, як були генеровані ці 10 пропозицій, був зроблений певний для впливу літературний пошук, щоб ідентифікувати доказ для кожного зазначеного впливу ⁷. Був здійснений пошук вручну додаткових відповідних досліджень в «інтерактивних перших» розділах журналів по ревматології, а також в рефератах по ревматології та наукових конференціях в 2003-2004рр. Були включені тільки дослідження з наслідками хвороб для АС. Дослідження на тваринах, описові статті огляду, коментарі та рекомендації були виключені.

Пропозиції експертів, які пройшли три дельфійських етапи, представлені за темами (загальні, нефармакологічні, фармакологічні, інвазивні і хірургічні )

1.Лікування АС має бути визначене згідно :

• Поточних проявів хвороби (аксіальні, периферичні, ентезіальні, позасуглобні симптоми та ознаки);
• Рівня поточних симптомів, клінічних результатів дослідження, і прогностичних індикаторів:

—          Активність хвороби / запалення

—          Біль

—          Функціональність, інвалідність, дефект

—          Структурне порушення, залучення тазостегнового суглобу, деформації хребта

• Загального клінічного статусу (вік, стать, супутня патологія, супутні ліки)
• Побажань і очікувань пацієнта

Коментар робочої групи

Робоча група вважає, що дану пропозицію необхідно доповнити прогностичними індикаторами більш тяжкого перебігу захворювання (напр. дактиліти, незадовільна відповідь на НПЗП, висока ШОЕ, олігоартрит, обмеження об’єму рухів поперекового відділу хребта тощо).

2         Контроль захворювання пацієнтів з АС повинен включати: історію пацієнта (наприклад, анкетні опитування), клінічні параметри, лабораторні аналізи та візуалізацію, все згідно клінічним поданням, а також основному показнику ASAS. Частота контролю повинна бути визначена на індивідуальній підставі залежно від симптомів, серйозності та медикаментозного лікування.

Коментар робочої групи

В даній пропозиції необхідно зазначити, які саме індекси / шкали застосовувати для оцінки активності захворювання та посилання на них

3         Оптимальний контроль АС вимагає комбінації нефармакологічного і фармакологічного лікування.

4         Нефармакологічне лікування АС повинно включати освіту пацієнта і регулярні фізичні вправи. Необхідно прийняти до уваги індивідуальну та групову фізіотерапію. Можуть бути корисними асоціації пацієнтів і групи самодопомоги.

Коментар робочої групи

Даний пункт необхідно розширити та додатково визначити показання та протипоказання реабілітації, санаторно-курортного лікування; а також рекомендації для пацієнта у формі літератури на паперових носіях, аудіо та відео інформації.

5         НПЗП рекомендуються як лікування першої лінії для пацієнтів з АС з болем і нерухомістю. У пацієнтів з підвищеним ризиком гастроінтестинальних реакцій можуть використовуватися неселективні НПЗП плюс гастропротекторні засоби, або селективні інгібітори ЦОГ-2.

Коментар робочої групи

Додатково необхідно зазначити, який режим прийому НПЗП слід використовувати: на вимогу чи тривалий прийом щодня.

6         Анальгетики, такі, як парацетамол і опіоїди, можна розглядати для контролю болю у пацієнтів, для яких застосування НПЗП недостатньо, протипоказано та / або погано переноситься.

7         Можна розглядати застосування ін’єкцій кортикостероїдів, спрямованих в локальне місцезнаходження скелетно-м’язового запалення. Використання системних кортикостероїдів при аксіальному захворюванні не підтримане доказами.

Коментар робочої групи

Також необхідно визначити чіткі показання до місцевих ін’єкцій глюкокортикоїдів (напр., в сакроіліальне сполучення), хто повинен проводити (отропеди-травматологи, ревматологи).

8         Доказів ефективності БПРП для лікування аксіального захворювання, включаючи сульфасалазин і метотрексат, немає. Застосування сульфасалазину можна розглядати у пацієнтів з периферичним артритом.

9         Анти-ФНП терапія повинна застосовуватися у пацієнтів з постійно високою активністю хвороби, незважаючи на традиційні методи лікування, згідно з рекомендаціями ASAS. Немає жодних доказів для підтримки обов’язкового використання БПРП перед або паралельно з анти-ФНП терапією у пацієнтів з аксіальним захворюванням.

Коментар робочої крупи

В даній рекомендації необхідно вказати ризик захворювання на туберкульоз у разі призначення біологічних препаратів та скринінг туберкульозу до/ід час лікування з урахуванням епідеміологічної ситуації в Україні.

Щодо інгібіторів ФНП, враховуючи економічну складову лікування, можливо, слід додатково визначити показання до збільшення інтервалів / зменшення дози / відміни біологічної терапії на основі досвіду та даних доказової медицини.

10       Тотальну артропластику тазостегнового суглоба потрібно розглядати у хворих з рефрактерним болем або інвалідністю та рентгенографічним доказом структурного порушення, незалежного від віку. Спинальна хірургія, наприклад, коригувальна остеотомія і процедури стабілізації, може бути значущою в окремих пацієнтів

Коментар робочої групи

Вважаємо, що доцільно розглянути можливість призначення додатково міорелаксантів, препаратів для системної ензимотерапії.

Необхідно в рекомендаціях більш широко розкрити питання остеопорозу як ускладнення АС, його діагностику (показання до проведення денситометрії, як часто проводити), та лікування; в тому числі ортопедичні операції при наявності остеопорозу.

Була розглянута детально найвища доступна категорія доказу для кожного впливу, і наступна найвища категорія розглядалася, коли виявлялися дослідження більш високого рівня. Беручи до уваги те, що ефективність була оцінена спеціально для АС, побічні ефекти були особливо оцінені для впливу, і таким чином, були також розглянуті дослідження для інших скелетно-м’язових захворювань.

Оцінка ефективності та ефективності витрат

Величина ефекту (ВЕ) і 95% -ий довірчий інтервал (95% -ий CI) для кожного впливу були розраховані для двох зумовлених безперервних результатів: полегшення болю і поліпшення функції ⁹. ВЕ є стандартизованою середньою розбіжністю (середня зміна, розділена на середньоквадратичне відхилення зміни), і тому не має одиниць вимірювання та порівнянна з впливами в подібній популяції. Клінічно, ВЕ 0.2 вважають малою, 0.5 — помірною, > 0.8 — великою ¹⁰. Статистичне об’єднання було прийнято як відповідне ¹¹, за можливості була розрахована частка пацієнтів, які відповідають на лікування (відповідь ASAS 20, полегшення болю більше ніж на 50%, або функціональне поліпшення більше ніж на 20%), і була оцінена кількість потребуючих лікування (кількість пацієнтів, які повинні лікуватися, щоб запобігти одному додатковому поганому результату) ¹². Для несприятливих ефектів був розрахований відносний ризик.

Для економічних оцінок було розраховано зростаюче відношення ефективності витрат. Дані були витягнуті одним дослідником (JZ). Індивідуалізована форма використовувалася для екстракції даних.

Ефективність рекомендації

Ефективність кожної рекомендації була класифікована від A до D, ґрунтуючись на категорії доказу ефективності (таблиця 1), ⁸ двома членами комітету. Кількісна шкала оцінки (КШО) використовувалася, щоб визначити кількість «думок експерта» для кожного ідентифікованого впливу. Кожного члена комітету опитали про рівень ефективності рекомендації для кожного впливу по КШО від 0 до 10, згідно представлених доказів дослідження (згідно ефективності, безпеки та ефективності витрат) та їхньої власної клінічної експертизі (логістика, добровільна згода пацієнта і переносимість). Середнє значення (SEM) для ефективності рекомендації було розраховано для кожного впливу.

Коли кінцеві 10 рекомендацій були узгоджені, експертною групою була створена блок-схема, щоб підсумувати найважливіші аспекти контролю АС, засновані на клінічній експертизі та доведенні дослідження.

РЕЗУЛЬТАТИ

Деталі результатів пошуку в літературі і певних досліджень, обговорених під час роз’яснення кожної рекомендації, були опубліковані в іншому місці ⁷. Таблиця 2 надає 10 остаточних рекомендацій.

Таблиця 4 Докази об’єднаного за побічними ефектами відносного ризику (ВР) і 95% -ий довірчий інтервал (CI) з рандомізованих контрольованих досліджень (РКД)

* У порівнянні з плацебо / відсутністю впливу, якщо не вказано інакше. Результати були об’єднані з РКД, або отримані з самого останнього систематичного огляду, який містить більшість РКД.

Перші три угоди про рекомендації з загальними поняттями контролю АС, і сім тих, що залишилися, описують певне лікування в дії для АС. Таблиці 3-5 підсумовують докази ефективності, токсичності та ефективності витрат для кожного впливу. Таблиця 6 показує ефективність кожної рекомендації, призначену експертною групою.

Таблиця 3 Докази об’єднаної по ефективності величини ефекту (ВЕ) і кількість потребуючих лікування (КПЛ)

* Див. Таблицю 1 для визначень; † про біль в периферичних суглобах повідомили в двох дослідженнях етанерцепта і одному дослідженні інфліксимаба, n (всього) = 3

№, кількість досліджень, включених в об’єднання даних; ВЕ, величина ефекту лікування в порівнянні з плацебо, якщо не вказано інакше; КПЛ, кількість потребуючих лікування для досягнення відповіді ASAS20; -, немає даних; НЗ, незначна; ASAS20, визначення оцінки клінічної відповіді на лікування анкілозуючого спондиліту

Таблиця 5 Докази ефективності витрат для запропонованого впливу

C1, загальні витрати з впливом; C2, загальні витрати з компартором; E1, ефекти з впливом; E2, ефекти з компартором; ICER, коефіцієнт ефективності додаткових витрат, базовий варіант; QALY, рік життя з урахуванням його якості.

Пропозиції

1. Лікування АС має бути визначене згідно:

• Поточних проявів хвороби (аксіальні, периферичні, ентезіальні, позасуглобні симптоми та ознаки)
• Рівня поточних симптомів, клінічних результатів дослідження, і прогностичних індикаторів
• Активність хвороби / запалення
• Біль
• Функціональність, інвалідність, дефект
• Структурне порушення, залучення тазостегнового суглобу, деформації хребта
• Загального клінічного статусу (вік, стать, супутня патологія, супутні ліки)
• Побажань і очікувань пацієнта.

Це формулювання представляє ідеальну практику і включає клінічні маркери, які часто використовуються, щоб приймати клінічні рішення. Хоча тут є значна удавана обґрунтованість, наявні обмежені підтримуючі експериментальні дані. Дослідження для оцінки ефективності лікування часто включають ретельно відібрану популяцію. Тому спроектовано мало досліджень, які диференціюють терапевтичні ефекти згідно характеристикам пацієнта. Загальна інформація про ці фактори може бути отримана з спостережних досліджень

Таблиця 6 Ефективність рекомендацій

* Докази класифікувалися згідно ієрархії в таблиці 1. — Не підтримується; +, Підтримується. ±, невизначено. Наприклад, la + (захист ШКТ) є доказом категорії la, підтримуючи формулювання, що лікування викликає гастроінтестинальні побічні ефекти. ЕР, ефективність рекомендації; КШО, кількісна шкала оцінки (0-10, 0 = зовсім не рекомендується, 10 = повністю рекомендується)

Коментар робочої групи

Станом на 01.06.2017 лікарський засіб з міжнародною непатентованою назвою анакінра в Україні не зареєстровано.

Наприклад, у наглядових когортах, залучення тазостегнового суглоба є найважливішим і послідовним фактором, що привертає до важкої хвороби ¹³. Однак міжнародного консенсусу щодо серйозності хвороби пацієнтів з АС немає. Інші клінічні прогностичні індикатори включають вік, стать, кількість уражених периферичних суглобів, куріння, підвищений показник реакції осідання еритроцитів, погану відповідь на НПЗП, ^13-16 та радіологічні зміни в порівнянні з базовими ^17,18

У недавньому огляді, в якому було проаналізовано результати двох рандомізованих досліджень біологічного лікування АС згідно факторам пацієнта, ¹⁹ відповідь на анти-фактор некрозу пухлини (ФНП) був краще у молодших пацієнтів, з більш короткою тривалістю хвороби і меншим ступенем функціональної інвалідності. Однак, оскільки обидва дослідження були виконані у хворих з високою базовою активністю хвороби, неможливо узагальнити ці висновки для більш широкої популяції пацієнтів з АС.

2. Контроль захворювання пацієнтів з АС повинен включати: історію пацієнта (наприклад, анкетні опитування), клінічні параметри, лабораторні аналізи та візуалізацію, все згідно клінічним поданням, а також основному показнику ASAS. Частота контролю повинна бути визначена на індивідуальній підставі залежно від симптомів, серйозності та медикаментозного лікування

Клінічне уявлення включає всі аспекти експресії хвороби при АС, включаючи аксіальне захворювання, периферичний захворювання, ентезіт і позасуглобні прояви (такі, як гострий увеїт, кон’юнктивіт, кардит).

Робоча група ASAS розробила основний набір для використання при зберіганні історій хвороби ^20,21. Цей основний набір включає домени аксіальних, периферичних і ентезопатологічних проявів, і для кожного домену рекомендуються один і більше певних інструментів (таблиця 7).

Візуалізація в оцінці АС є наукою, що розвивається. Експертна група обговорювала докладно, яка могла б бути оптимальна частота для радіологічної оцінки АС, і було укладено, що ґрунтуючись на недавно модифікованому індексі Stokes AS Spinal Score ²² і клінічному досвіді, рентгенографічний контроль необхідний не частіше, ніж один раз на 2 роки.

Однак, можливі винятки, тому що сіндесмофіти вже, можливо, розвинулися протягом 6 місяців у деяких пацієнтів — це, як вважають, найменший інтервал між двома рентгенологічними експертизами. Знімки бокового цервікального та поперекового відділів хребетного стовпа рекомендуються для того, щоб оцінювати зміни протягом тривалого часу. Дослідження грудного відділу хребетного стовпа також можуть бути корисними в окремих пацієнтів, особливо якщо підозрюються переломи. Точно так само, додаткові знімки передньо-заднього поперекового відділу хребетного стовпа можуть дати додаткову інформацію для оцінки статусу хвороби у деяких пацієнтів. Якщо діагностичні зміни були виявлені в крижово-клубових суглобах, знімки цих областей додають інформацію, але може бути значущим періодичне рентгенографічне дослідження кульшових суглобів. Рекомендації в цьому пункті поки ще не були завершені.

Малюнок 1 Резюме блок-схеми рекомендованого контролю АС, заснованої на клінічній експертизі та доведенні дослідження. Розвиток хвороби з часом рухається вертикально зверху вниз.

Малюнок 1 показує рекомендовані стратегії контролю АС, засновані на клінічній експертизі та доведенні дослідження. Розвиток хвороби з часом рухається вертикально зверху вниз. Цей малюнок підкреслює значимість нефармакологічного лікування протягом хвороби, раннього введення лікування НПЗП і можливостей для рефракторної хвороби, а також варіантів для супутньої периферичної хвороби.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ) крижово-клубових суглобів і хребетного стовпа використовується все частіше, щоб оцінити активність АС. Хоча до цього часу це не було включено в основний набір ASAS, на основі нових даних здається ймовірним, що МРТ буде відігравати важливу роль як у клінічних дослідженнях, так і в щоденному лікуванні пацієнтів, тому що вигідно мати деякі об’єктивні дані про запалення хребта.^23-25

3. Оптимальний контроль АС вимагає комбінації нефармакологічного і фармакологічного лікування

Більше, ніж 15% досліджень, витягнутих з широкого літературного пошуку, повідомляли про ефекти нефармакологічного лікування при АС. Знову відзначимо, що певні прямі порівняльні дослідження, які порівняли б ефект фармакологічного і нефармакологічного лікування, не були виконані. Досягнуто було єдиної думки про те, що нефармакологічне і фармакологічне лікування доповнюють один одного, і обидва значущі при початковому і триваючому лікування пацієнтів з АС. Чи застосовується цей комбінований підхід однаково до раннього і запущеного захворювання, або до дуже активних і неактивних станів хвороби, ще не вирішено

Таблиця 7 Основний набір ASAS

ЗІХ, зберігання історії хвороби; МСАП, антиревматичні препарати, які модифікують симптоми; ФТ, фізіотерапія; КХПТ, протиревматична терапія, яка контролює хворобу; ВАШ, візуальна аналогова шкала; BASMI, метрологічний індекс; ШОЕ, швидкість осідання еритроцитів; ПЗ, передньо-задній; КП, крижово-клубовий.

• Нефармакологічне лікування АС повинно включати освіту пацієнта і регулярні фізичні вправи. Необхідно прийняти до уваги індивідуальну та групову фізіотерапію. Можуть бути корисними асоціації пацієнтів і групи самодопомоги
• Новий систематичний огляд фізіотерапії при АС розглянув шість рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) ²⁶, показуючи, що вправи вдома покращували функцію, в найближчій перспективі порівнювану з відсутністю втручання. Контрольовані програми вправ були не в змозі показати поліпшення болю або функції порівняно з вправами вдома, але загальний стан пацієнта був значно кращим у хворих, що проходили групову терапію. Певні фізичні методики не були добре вивчені. Доказ категорії Ib підтримує СПА-терапію для фізичного функціонування у хворих з АС протягом 3 місяців, але не довше, яка продемонструвала економічну вигоду. ^{27 28}
• Освіта пацієнта показала короткострокову перевагу для функції при АС ²⁹ в одному контрольованому дослідженні. Не проводилося досліджень, які б оцінили вплив освіти на біль. Освіта і поведінкова терапія, втім, показали користь щодо інших результатів, таких як мотивація і неспокій³⁰, та були економічно вигідні протягом більш ніж 12 місяців. 31 Ефект асоціацій пацієнтів і груп самодопомоги не досліджувався щодо впливу на біль або функціональні результати.
• НПЗП рекомендуються як лікування першої лінії для пацієнтів з АС з болем і нерухомістю. У пацієнтів з підвищеним ризиком гастроінтестинальних реакцій можуть використовуватися неселективні НПЗП плюс гастропротекторні засоби, або селективні інгібітори ЦОГ-2
• Є переконливий доказ (категорія Ib) того, що НПЗП знижують біль в спині, біль в периферичних суглобах і функцію за короткий термін (6 тижнів). Коксиби однаково ефективні, показуючи значні поліпшення болю у спині і функції у хворих з АС, але біль в периферичних суглобах спеціально не досліджували. Порівняльні дослідження різних НПЗП не виявили певний найбільш ефективний препарат.
• Недавнє РКД, яке порівнювало ефективність безперервного лікування АС целекоксибом з періодичним використанням «за потребою», припускає, що безперервне лікування затримує рентгенографічний розвиток хвороби на 2 роки ³². Це — перше дослідження, яке показало можливий модифікуючий хворобу ефект безперервного лікування, але потрібне подальше дослідження.
• Гастроінтестинальна токсичність НПЗП і коксибів була представлена ​​у недавніх рекомендаціях EULAR для контролю остеоартриту тазостегнових суглобів ³³. Підсумовуючи вищесказане, НПЗП викликають підвищений ризик гастроінтестинальної кровотечі, який залежить від дози, і може бути знижений з використанням гастропротекторних препаратів. Таблиця 4 показує відносні ризики. У кокисбів більш низький ризик серйозних гастроінтестинальних явищ ³⁴, ніж у НПЗП. Гастроінтестинальна токсичність НПЗП при АС може враховуватися при розпізнаванні ризику гастропатії (вік, супутні кортикостероїди, і т.д.), припускаючи, що ніякого певного впливу на хворобу гастроінтестинальної токсичності НПЗП немає.
• Швидко розвивається доказ для серцево-судинної токсичності, пов’язаної з протизапальними препаратами. Це було відзначено спочатку як сигнал серцево-судинної токсичності з рофекоксибом ³⁵, а тепер також описано у великих дослідженнях інших коксибів при різних станах.^36-38 дані, які знаходяться на стадії встановлення, свідчать, що НПЗП, які не є коксибами, можуть розділяти частину цього ефекту (неопубліковані дані ). Загалом, вибір НПЗП або коксибів повинен бути заснований на профілі гастроінтестинального ризику пацієнта, і повинен взяти до уваги супутні фактори ризику серцево-судинного захворювання.
• Анальгетики, такі, як парацетамол і опіоїди, можна розглядати для контролю болю у пацієнтів, для яких застосування НПЗП недостатньо, протипоказано та / або погано переноситься
• Парацетамол і інші прості анальгетики проспективно не досліджувалися при АС. Гастроінтестинальна токсичність з парацетамолом була значно вище, ніж з плацебо в дослідженні категорії 1a при інших скелетно-м’язових захворюваннях.^{39 40}

4. Можна розглядати застосування ін’єкцій кортикостероїдів, спрямованих в локальне місцезнаходження скелетно-м’язового запалення. Використання системних кортикостероїдів при аксіальному захворюванні не підтримане доказами.

Локальне запалення є головною особливістю АС, і може зустрічатися при багатьох різних скелетно-м’язових станах, включаючи аксіальні суглоби (зазвичай крижово-клубові суглоби, але може також зустрічатися в реберно-хребцевому і рукоятко-грудинному суглобах), периферичні суглоби (зазвичай асиметричний олігоартріт, з переважанням нижніх кінцівок), і ентезіт (плантарний фасціїт, ентезіт Ахіллеса, інсерційний ентезіт надколінного сухожилля, залучення коло великогомілкової бугристости). Внутрішні або навколосуглобові ін’єкції кортикостероїдів показали ефективність при полегшенні болю при сакроіліїті в малих РКД (доказ категорії Ib) ^41-42. Клінічних досліджень, які б оцінювали ефективність впливу внутрішньосуглобових кортикостероїдів на периферичний артрит при АС, або ефективність використання локальних ін’єкцій кортикостероїдів при ентезах з АС, не проводилося, хоча експертна група вважає, що вони можуть бути корисними в окремих випадках. Необхідно враховувати потенційну токсичність, включаючи розрив сухожилля.

5. Доказів ефективності БПРП для лікування аксіального захворювання, включаючи сульфасалазин і метотрексат, немає. Застосування сульфасалазину можна розглядати у пацієнтів з периферичним артритом

Доступні докази категорії Ia для ефективності сульфасалазину при АС є недостатніми. Новий метааналіз ⁴³ ідентифікував можливу диференційну відповідь на лікування для спинальних симптомів і для захворювання периферичних суглобів. Коли дані з окремих досліджень були об’єднані, з сульфасалазином не було відзначено значно перевищуючого ефекту на біль у попереку (ВЕ-2.38, 95%-ий CI- від 5.78 до 1.03) або фізичну функцію (ВЕ 0.20, 95%-ий CI — від 0.77 до 1.18) у порівнянні з плацебо. Довгострокові дослідження сульфасалазину при спондилоартриті загалом підтримали ефект на периферичні суглоби, але не на спинальне запалення, особливо у хворих з більш короткою тривалістю хвороби. Є потреба в дослідженні ефективності сульфасалазину та іншого БПРП при аксіальному захворюванні у хворих з короткою тривалістю хвороби.

У єдиному виявленому розширеному дослідженні АС 44, де пацієнти лікувалися сульфасалазином довше 3 років, було значно менше епізодів симптомів в периферичних суглобах, ніж у групі плацебо (p <0.05). Одне наглядове дослідження не в змозі показати будь-який ефект сульфасалазину на периферичний ентезіт (доказ категорії IV) ⁴⁵.

Таблиця 8 Консенсус ASAS для лікування анти-ФНП

На думку експертної групи, сульфасалазин був більш значущим для симптомів периферичних суглобів (середнє значення (SEM) ефективності рекомендації 6.53 (0.48)), ніж для аксіальної хвороби (2.80 (0.60)). Одне знайдене РКД показало, що сульфасалазин зменшує виникнення рецидивного гострого увеїту у хворих з АС.⁴⁶ Токсичність з сульфасалазином поширена, але, зазвичай, слабка: були описані гастроінтестинальні симптоми, шкірно-слизові прояви, порушення ферментів печінки та гематологічні порушення (таблиця 4).

Метааналіз метотрексату для АС не виконувався, з єдиним виявленим систематичним оглядом, нездатним комбінувати результати ⁴⁷. Тому первинний доказ з літератури відноситься до категорії Ib, з трьома ідентифікованими РКД.^48-50 Об’єднані результати, де вони були можливі, не показали істотний ефект метотрексату на біль у хребті або функцію. Єдине дослідження, яке повідомило окремі результати для периферичного захворювання ⁴⁹, не ідентифікувало суттєву вигоду лікування.

Побічні ефекти, про які, зазвичай, повідомляють, що спостерігаються при лікуванні метотрексатом, включають нудоту і печінкові порушення (таблиця 4). Фолат ефективний при запобіганні гастроінтестинальних симптомів і шкірно-слизових несприятливих явищ. ⁵¹

Є незначний доказ, що підтримує використання іншого БПРП, який зазвичай використовується при інших запальних ревматоїдних ураженнях шкіри при АС (таблиця 3). Є доказ категорії III для сприятливого впливу внутрішньовенного памідронату як на аксіальний біль, так і на функцію ⁵², але дослідження не було в змозі оцінити ефект на хворобу периферичного суглоба. Необхідне подальше дослідження в РКД, щоб відповісти на це питання. Побічні ефекти включають короткочасні постінфузійні артралгії та міалгії ^52-54, а також відповідь гострої фази з лимфопенією і підвищенням С-реактивного білка ⁵⁵. Відкриті дослідження припускають сприятливий вплив для талідоміду на хвороби хребта ^56,57, але токсичність є реальною, і при урахуванні визнаного зв’язку талідоміду з тяжкими вродженими дефектами і потенційно незворотними периферичними невропатіями, на думку групи експертів, профіль токсичності талідоміду переважував будь-яку потенційну терапевтичну вигоду.

9. Анти-ФНП терапія повинна застосовуватися у пацієнтів з постійно високою активністю хвороби, незважаючи на традиційні методи лікування, згідно з рекомендаціями ASAS. Немає жодних доказів для підтримки обов’язкового використання БПРП перед або паралельно з анти-ФНП терапією у пацієнтів з аксіальним захворюванням.

РКД (доказ категорії Ib) підтримують використання інгібіторів ФНП етанерцепта ^58-61 і інфліксимаба ^{62 63} для болю в хребті, функції та хвороби периферичного суглоба. Розмір ефекту є істотним (таблиця 3), і кількість потребуючих лікування, щоб досягти відповіді ASAS 20, є низькою. Адалімумаб, новий антагоніст ФНП, доступний для лікування ревматичних захворювань, також показав ефективність при рівні III дослідження. ⁶⁴

Початок клінічного ефекту з блокаторами ФНП швидкий ⁵⁹, і терапевтичний ефект зберігається протягом 3 років з продовженням лікування. ^65-68 Зупинка лікування призводить до високої частки пацієнтів з клінічним рецидивом ⁶⁹, хоча додавання метотрексату до інфліксимабу при ревматоїдному артриті покращує клінічну відповідь ⁷⁰ і зменшує побічні ефекти ⁷¹, не було доказу, який підтримує будь-яку додаткову вигоду із супутнім використанням метотрексату при АС.⁷² Група ASAS опублікувала всебічний доказ, заснований на консенсусному формулюванні про ініціювання лікування анти-ФНП при АС ^{73 74} (таблиця 8), щоб ідентифікувати адекватних терапевтичних кандидатів.

Коментар робочої групи

Слід звернути увагу на утворення антитіл до біологічних препаратів („Anti—drug antibodies) та ефективність метотрексату для попередження даного процесу. Крім того, Адалімумаб має перевагу при іридоцикліті. Також необхідно зазначити про взаємозамінність біосимілярів та перспективність їх застосування,.

Токсичність з лікуванням анти-ФНП включає реакції у місці введення ін’єкції з підшкірними ін’єкціями (етанерцепт і адалімумаб) і незвичайні реакції при внутрішньовенному введенні інфліксимаба. Відкриті дослідження показали, що лікування буде пов’язано зі збільшеним ризиком інфекції ^{75 76} — зокрема туберкульозом ^77,78. Скринінг на Mycobacterium tuberculosis є тепер стандартної передумовою для лікування анти-ФНП. Про демієлінізуючу хворобу, ⁷⁹ подібний вовчаку синдром, ^80-82 і погіршення існуючої раніше застійної серцевої недостатності ^83-85 також повідомили в серії випадків, хоча точні показники невідомі.

Незважаючи на значно дорожче лікування АС, ніж традиційне, більш значні поліпшення болю і функції з лікуванням блокаторами ФНП можуть переважити високу вартість при формальному аналізі вигідності витрат, ^{86 87} спроектованому на період більш ніж 30 років, так як таке лікування навіть більш вигідне економічно, коли функція і продуктивність збережені. Подальша економічна оцінка повинна підтвердити цей проект.

Існує мало доступних в даний час доказів, щоб зробити певне ствердження щодо ролі антагоністів інтерлейкіну-1 при АС.

10. Тотальну артропластику тазостегнового суглоба потрібно розглядати у хворих з рефрактерним болем або інвалідністю та рентгенографічним доказом структурного порушення, незалежного від віку. Спинальна хірургія, наприклад, коригувальна остеотомія і процедури стабілізації, може бути значущою в окремих пацієнтів.

Первинний доказ для тотальної артропластики кульшового суглоба (ТАКС) представляє рівень IV, з проспективними когортними дослідженнями у хворих з АС, показуючи добре полегшення болю і функціональне поліпшення після хірургії ⁸⁸. Хоча вік і стать пророкують рівень огляду для ТАКС, ⁸⁹ показники огляду при АС не занадто високі. Темпи гетеротопічного остеогенезу і переанкілозу після ТАКС у хворих з АС не збільшені.^90-93 Колективний клінічний досвід показав, що те, що гетеротопічне окостеніння більше не поширене в популяції АС, залежить від хірургічної методики, і, ймовірно, буде викликане використанням НПЗП при АС , та усталеною технологією доопераційної профілактики НПЗП. Призначення НПЗП ввечері перед хірургією (умовна практика) не впливає на післяопераційну кровотечу або рівень ускладнень. Експертна група погодилася, що лікування НПЗП не повинно припинятися через операцію ТАКС. Відмінності в довговічності або ускладненнях між цементованим і не цементованим протезом тазостегнового суглоба не є значним, але в ТАКС у молодших пацієнтів в цілому використовується не цементований протез, оскільки більш пізні огляди технічно легше (пов’язано зі структурою остеопорозу). Ніяких порівняльних досліджень у цьому пункті у хворих з АС не проводилося.

Спинальна хірургія виконується при багатьох показаннях в АС, включаючи кіфоз, який викликає інвалідність, втрату горизонтального зорового сприйняття без компенсації, болючий спинальний псевдоартроз або порушення Андерсона, біль та / або сегментальну нестійкість переломів хребта, і, рідше, неврологічні ускладнення, такі, як спинальний стеноз, мієлопатія, і, рідко, синдром кінського хвоста. Хребетна остеотомія «відкритого клина» через фіксовану кіфотичну деформацію, що викликає основну інвалідність, може дати чудовий функціональний результат, відновлюючи баланс і горизонтальне зорове сприйняття ⁹⁴. Інструментальна недостатність була проблемою з багатосегментальною остеотомією «відкритого клина» ⁹⁵, але перманентні неврологічні ускладнення є рідкими. Комбіновані процедури потрібно розглядати у хворих з сегментальною нестійкістю в результаті псевдоартрозу хребта або порушення Андерсона, і у випадках нестійкості або болю внаслідок перелому хребта, який не полегшується. Коригуюча хірургія шийного відділу хребта повинна проводитися у пацієнтів з АС і певними показаннями, і повинна індивідуально розглядатися для пацієнтів.

ОБГОВОРЕННЯ

Це — перший раз, коли були розроблені міжнародні рекомендації для контролю АС, і це також перше офіційне співробітництво ASAS і EULAR. Нещодавно ASAS успішно співпрацювали з FDA і північноамериканською організацією пацієнтів «Американська Асоціація спондиліту», щоб виробити рекомендації для клінічних досліджень. ⁹⁶

Головні рушійні сили для цього поточного проекту були:

(a) швидка розробка, зазначена для доступного лікування АС за останні роки;

(в) спеціалізована мета ASAS з надання цінних інструментів дослідження АС; і

(c) стандартизований підхід EULAR до вироблення рекомендацій для загального ревматичного захворювання.

Враховуючи майже драматичну історію успішних затверджень препаратів анти-ФНП за минулі 3 роки — яка все ще триває — стає все більш і більш важливим оцінити відносні вигоди інших терапій, і визначити, які є найефективнішими в специфічному стані пацієнта. З цієї причини ASAS і EULAR прийняли виклик на основі рекомендацій розробки доказу для контролю АС.

Методи, використані для розробки рекомендацій, були засновані на стандартизованих операційних процедурах, опублікованих EULAR ⁶, створених, щоб допомогти підтримці високої якості та порівнянності між дослідженнями контролю скелетно-м’язових хвороб. Рекомендації для контролю остеоартриту (ОА) ⁹⁷ колінного суглоба і ОА тазостегнового суглоба ³³ вже були розроблені з використанням їхніх методів. Ієрархія доказів використовувалася в якості основних засобів опису того, наскільки ефективним чи переконливим міг би бути наявний доказ. Цей метод розглядає проблему, яку можуть включати погано проведені або описані дослідження, помилково підвищуючи рівень доказу. У тих випадках, де специфічне дослідження вважали як таким низької якості, на це було вказано експертній групі і включено в обговорення літератури.

Література підтримувала 10 видів лікування, ідентифікованих для АС з доказом рівня III або вище, і підтримувала негативні докази для чотирьох методик. Шість методик обмежили доказом IV рівня. Важливо підкреслити, що це дослідження зосередилося на впливі на біль або функцію, а не на інші результати, які могли б бути важливими і могли відноситися до специфічного лікування, але не використовувалися в якості основних результатів у цьому прикладі.

Група вирішила на початку цього проекту сконцентруватися на ефекті лікування на біль і функцію, два кількісних клінічних симптоми АС, які зазвичай погіршуються і передають істотну інвалідність і страждання пацієнтів. Нещодавно описана складна міра відповіді на лікування ASAS20, включаючи біль, функцію, нерухомість хребта і загальну оцінку пацієнта ^98-99, була також включена як основна результативна міра. Це відносно нова результативна міра, з дослідженнями тільки для анти-ФНП і недавніми дослідженнями НПЗП. Експертний комітет підкреслює, що це жодним чином не припускає того, що біль і функція є єдиними важливими результатами при АС; часто найважливішою мірою терапевтичного ефекту є дуже обумовлена ​​лікуванням міра, наприклад, задоволеність пацієнта, дотримання режиму терапії, довіра і успіх. Таким чином, в індивідуальному контролі пацієнта зазвичай потрібний більш широкий підхід.

Використання ієрархії доказів, щоб відобразити міцність підтримки для лікування, насправді не бездоганне, якщо розглядати такі впливи, як хірургія. Може бути тільки доказ III рівня, щоб підтримати використання ТАКС при АС внаслідок технічної, а також етичної неможливості виконання рандомізованого, подвійного сліпого контрольованого дослідження для операції. У цьому випадку думка експерта є цінним доповненням до доступної літератури. Точно так само у випадках, коли не були проведені ніякі дослідження, щоб відповісти на конкретне питання, відсутність клінічних випробувань означає, що думка експерта (доказ IV рівня) є найкращим наявним доказом.

Новий метод для того, щоб виміряти ефективність рекомендації, був недавно запропонований в рекомендаціях EULAR для ОА тазостегнового суглоба, ¹⁰⁰ об’єднуючи доступні докази дослідження з думкою експерта, щоб дати єдиний індекс, виміряний за візуальною аналоговою шкалою на 100 мм (ВАШ) або порядкової шкалою. Міра відображає комбінацію літературного доказу, клінічного досвіду, сприйняття і переносимості пацієнта за оцінками експертів. Ми використовували цей підхід, щоб визначити кількість загальної підтримки, яку експерти надали кожній з методик лікування, з КШО замість ВАШ для кінцевої ефективності рекомендації по кожній методиці. Zhang та ін. не виявили гарної кореляції між думкою експерта і доказом дослідження ¹⁰⁰. Не здивувало те, що як і в багатьох ситуаціях з доказом низького рівня, все ще є стійка думка експерта внаслідок клінічного досвіду. Тому два підходи повинні доповнити один одного, але, можливо, не обов’язково узгоджуватися.

Група GRADE розробила багатовимірну систему, щоб оцінити клас доказу ^101-103, яка трохи ширше, ніж поняття рівня доказу, що використовується для рекомендацій АС. Це включає розрахунок дослідження, методологічну якість, сумісність результатів між дослідженнями, застосовність доказу в популяції при розгляді, і відсутні даних, щоб оцінити загальну якість результату, і впевненість в тому, що результат доказу дослідження правильний. Хоча це всебічний метод оцінки методик лікування, система GRADE ускладнена і важко здійсненна в широких терапевтичних оглядах, таких як проведений тут. Додаткові проблеми, досліджені GRADE, були включені в обговорення експертною групою кожної точки рекомендації.

У своїй сукупності, експертна група домовлялася про 10 головних рекомендацій для контролю АС на основі найкращого наявного доказу. Вони вважають важливою вихідною точкою надання уявлення для контролю і лікування пацієнтів з АС. Важливо зрозуміти, що рекомендації — це не керівні принципи; тривалі обговорення експертної групи для кожного з цих 10 кінцевих пунктів вказують, що остаточні пропозиції були синтезом цілком виражених змін щодо думки. Рекомендації відображають думку експерта, засновану на поточному доказі дослідження. Вони будуть регулярно оновлюватися, щоб не відстати від нових розробок у лікуванні АС.