Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота: фармакодинамика, фармакокинетика. Применение: примеры.

А. П. Викторов,

Государственный фармакологический центр МЗ Украины,

Национальный научный центр «Институт кардиологии имени Н.Д. Стражеско» АМН Украины, г. Киев

В настоящее время к безрецептурным нестероид­ным противовоспалительным средствам (НПВС), или анальгетикам-антипиретикам, относят три основных препарата: парацетамол, ацетилсалициловую кислоту (АСК) и ибупрофен. В такой последовательности эти ле­карственные средства (ЛС) приведены в рекомендаци­ях Всемирной организации здравоохранения (1993), ко­торые основываются на оценке соотношения эффектив­ность/безопасность (польза/риск).

АСК является наиболее давно используемым НПВС. Она была введена в клиническую практику в 1899 г. и до настоящего времени остается прототипом анальгетиков-антипиретиков. При проведении клини­ческих испытаний АСК нередко служит стандартом, по которому оценивают эффективность и переносимость других НПВС.

Фармакодинамика

АСК обладает уникальным действием: она необрати­мо ингибирует простагландин^/Н-синтазу (циклооксигеназу [ЦОГ]) путем ацетилирования активного центра фермента, вследствие чего для восстановления актив­ности фермента нужен синтез новых его молекул. Се­годня достоверно известно, что АСК модулирует син­тез простагландинов путем необратимого ингибиро­вания ЦОГ-1 (в том числе и в тромбоцитах) на срок до 7-10 сут и в меньшей степени ЦОГ-2. При этом проис­ходит угнетение синтеза простагландинов, тромбоксанов (особенно тромбоксана А2, усиливающего агрега­цию тромбоцитов и вызывающего выраженную вазоконстрикцию) и простациклинов (обладающих антиадгезивным свойством). В результате блокирования про­являются три эффекта препарата: антитромботический, анальгезирующий и противовоспалительный.

Фармакодинамика АСК зависит от суточной дозы этого ЛС:

• низкие дозы (75-325 мг) вызывают торможение агре­гации тромбоцитов;
• средние дозы (1500-2000 мг) оказывают анальгезирующее и жаропонижающее (антипиретическое) действие;
• высокие дозы (4000-6000 мг) оказывают противо­воспалительный эффект.

Снижение адгезивной способности тромбоцитов происходит вследствие необратимой инактивации ЦОГ тромбоцитов и предотвращения таким образом синте­за тромбоксанов. Поскольку тромбоциты лишены ядра, они не могут синтезировать фермент de novo (как это делают истинные, ядерные клетки) и возобновление об­разования тромбоксанов возможно только после выхо­да нового пула тромбоцитов в кровяное русло (продол­жительность жизни тромбоцита 8 дней). Таким обра­зом, непрерывного подавления функции тромбоцитов легко достичь при помощи низких доз ЛС.

Анальгетическое действие АСК выражено слабее, чем у некоторых других ЛС (например, кодеина), в свя­зи с кратковременностью подавления активности ЦОГ. Возникающая анальгезия связана как с центральным, так и с периферическим действием ЛС. АСК наиболее эффективна при умеренной боли соматического проис­хождения, не уступая при этом по анальгетическому эф­фекту представителям новых генераций НПВС (табл. 1).

Жаропонижающее действие НПВС связано с инакти­вацией ЦОГ и последующим нарушением синтеза про­стагландинов, простациклина и тромбоксанов. При сни­жении продукции простагландинов уменьшается их пирогенное влияние на центр терморегуляции в гипота­ламусе, вследствие чего восстанавливается нормаль­ная активность нейронов. Снижение температуры тела происходит за счет усиления теплоотдачи в результате расширения сосудов кожи и потоотделения. АСК не по­нижает температуру тела, повысившуюся из-за физиче­ской нагрузки или перегрева, и не влияет на нормаль­ный температурный режим организма.

В суточной дозе свыше 4000 мг АСК усиливает экс­крецию мочевой кислоты (урикозурическое действие). При назначении АСК в более низких дозах (< 2000 мг/ сут) выведение уратов задерживается, поэтому у боль­ных с подагрой возникает опасность ухудшения состо­яния. Высокие дозы АСК (5000 мг/сут) вызывают протромбинемию, возможно, вследствие конкуренции между салицилатом и витамином К.

Для отравления препаратами АСК характерна сти­муляция дыхания, которая возникает вследствие непо­средственного влияния на дыхательный центр, а также опосредованного на увеличение продукции СО2. При этом возникают метаболические расстройства, что име­ет важное значение для понимания механизмов инток­сикации и ее лечения при передозировке АСК.

АСК в плазме крови быстро гидролизуется до сали­циловой кислоты. Последняя также обладает противо­воспалительным действием, но проявляет дополнительную активность, оказывая значительное влияние на дыхание, промежуточный метаболизм и кислотно­щелочное равновесие; кроме того, как и АСК, она силь­но раздражает слизистую оболочку желудка.

Фармакокинетика

После приема внутрь абсорбция АСК и ее препара­тов из желудочно-кишечного тракта происходит быстро и полностью. Максимальный уровень концентрации в плаз­ме крови достигается через 10-20 мин. Степень связыва­ния с белками плазмы крови зависит от концентрации и составляет 49-70%. АСК на 50% метаболизируется при первом прохождении через печень. Метаболитами АСК являются глицинконъюгатсалициловая и гептизиновая кислоты, а также глицинконъюгат. При низких терапевти­ческих дозах (антитромботический эффект сохраняется в течение 24-48 ч и удерживается до 7-10 сут) эта реакция протекает в соответствии с кинетикой первого порядка, с периодом полувыведения (Т1/2) около 4 ч, однако при бо­лее высоких терапевтических дозах и передозировке на­ступает насыщение конъюгации, т. е. элиминация салици­ловой кислоты подчиняется кинетике нулевого порядка. При этом большая часть ЛС в крови находится в виде салицилата, выведение которого из организма является основ­ной проблемой при передозировке АСК.

Оптимальную постоянную концентрацию препара­тов АСК в плазме можно поддерживать, принимая их каждые 6 ч внутрь, но при повторном приеме в высоких дозах появляется риск накопления АСК в количествах, токсичных для организма (шум в ушах служит серьез­ным предупредительным симптомом).

АСК выделяется с мочой, преимущественно в виде метаболитов (Т1/2 15-20 мин). Это ЛС проникает через гематоэнцефалический барьер, определяется в груд­ном молоке и синовиальной жидкости.

Применение АСК

Простудные заболевания

Первыми препаратами для лечения лихорадки были салицилаты, сначала растительного происхождения (кора ивы, листья мирта). Разработка уже более 100 лет назад в лаборатории компании «Вауег» синтетическо­го препарата Аспирин эффективного жаропонижаю­щего, анальгетического и противовоспалительного ЛС стала одним из символов и значительным достижени­ем эпохи органического синтеза, принесшим миру мно­го новых ЛС, которые спасли миллионы жизней. Это ЛС и сегодня остается одним из самых применяемых НПВС. По частоте использования препараты АСК занимают ведущее место как в Украине, так и во всем мире. Ни в одной стране не введены ограничения для медицин­ского назначения АСК-содержащих препаратов (как по рекомендациям врачей, так и в рамках ответственного самолечения). Этому способствуют более чем вековой опыт применения этого ЛС, его надежность и предска­зуемость результатов лечения.

В настоящее время установлены механизмы действия АСК на симптомы простудных заболеваний и в первую очередь на высокую температуру тела (гипертермию).

Лихорадка (лат. febris) неспецифический типовой патологический процесс, одним из признаков которого является изменение терморегуляции и повышение тем­пературы тела, вследствие чего в организме происхо­дят важные процессы, характерные для инфекционной патологии:

• стимуляция иммунитета, ускорение процессов антителообразования, активация фагоцитоза;
• повышение ферментативной активности, обеспече­ние энергетической эффективности различных про­цессов при минимальных расходах энергии;
• усиление дезинтоксикационной функции печени и других органов;
• подавление активности возбудителей инфекции;
• активация стрессовой реакции развитие общего адаптационного синдрома.

В зависимости от степени повышения температуры тела лихорадку подразделяют на субфебрильную (до

• °С), слабую (до 38,5 °С), умеренную (фебрильную, до
• °С), высокую (пиретическую, до 41 °С) и чрезмерную (гиперпиретическую, свыше 41 °С). Гиперпиретическая лихорадка опасна для жизни, особенно у детей и лиц с тяжелыми хроническими заболеваниями (сердечно­сосудистыми, эпилепсией и др.).

Во время повышения температуры тела может на­ступить нарушение терморегуляции перегревание, имеющее центральное происхождение. Если лихорад­ка это защитный процесс, то перегревание повреж­дающий. Отрицательное влияние высокой температуры тела проявляется сдвигами со стороны различных функ­циональных систем организма, а также процессов мета­болизма (углеводного, жирового, электролитного и др.).

Как указывалось выше, препараты АСК не влияют на нормальную или повышенную вследствие перегре­вания (тепловой удар) температуру тела. Однако эти ЛС быстро и эффективно снижают температуру тела при лихорадке. Для безопасного их применения необхо­димо учитывать несколько факторов. АСК эффектив­ный антипиретик, однако ее не следует назначать детям до 12 лет без тщательной оценки соотношения польза/ риск. Это связано с риском развития синдрома Рея редко встречающегося, но опасного и зачастую угрожа­ющего жизни острого состояния, проявляющегося эн­цефалопатией (вследствие отека головного мозга) и гепатозом. Синдром Рея может возникать у детей на фоне лечения лихорадки вирусного происхождения (грипп, корь, ветряная оспа) препаратами, содержащими АСК. Эта информация содержится в инструкциях по приме­нению всех препаратов АСК, поэтому следование им яв­ляется залогом безопасного лечения.

У взрослых прямым показанием для купирования лихорадки считается температура тела свыше 39 °С, а у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией свы­ше 38 °С. Снижение температуры тела при менее высо­ких показателях может нарушить развитие иммунного ответа на инфекцию.

В последние годы пристальное внимание иссле­дователей обращено на выявленную способность АСК влиять на специфический белок фактор транскрип­ции NF-kB, принимающий участие в развитии опухолей, ревматоидного артрита, ВИЧ-инфекции. Ведутся иссле­дования возможности использования АСК при лечении опухолей за счет ее влияния на упомянутый фактор. Это же свойство подтолкнуло к изучению влияния этого ЛС на репродукцию вируса гриппа. В исследовании I. Mazur еt al. (2007) было показано, что Аспирин действительно подавляет репродукцию вируса гриппа как in vitro, так и in vivo за счет угнетения NF-kB. Это исследование одно из многих, открывающих новую веху в изучении меха­низмов действия упомянутого препарата на молекуляр­ном уровне.

Кроме повышенной температуры тела, большинство простудных заболеваний могут сопровождаться други­ми неприятными симптомами: болью в горле, заложен­ностью носа, ринореей и слезотечением, мышечной бо­лью. При вышеуказанных состояниях эффективность препаратов АСК уже давно известна врачам и пациен­там. Для оптимального контроля симптомов простуды используются комбинированные препараты АСК и дру­гих ЛС с целью комплексного воздействия на организм больного.

Боль

Врач любой специальности сталкивается с пробле­мой боли. Часто с ней сталкиваются также провизоры и фармацевты, к которым с вопросом обезболивания об­ращаются посетители аптек. Особенным спросом поль­зуются безрецептурные анальгетики для купирования острой или хронической боли малой или средней интен­сивности, которая не заставляет обратиться к врачу. Од­нако следует напомнить, что купирование более тяжелых форм боли без предварительной консультации с врачом несет серьезную опасность, поскольку может маскиро­вать угрожающие жизни патологические состояния.

При обращении в аптеку или к врачу пациенты часто предъявляют жалобы с указанием части тела, где локали­зуется боль: головная, зубная, суставная, боль в мышцах.

Головная боль

Головная боль один из самых распространенных симптомов, с которыми встречаются врачи. Известно более 40 заболеваний, при которых головная боль мо­жет быть единственным или ведущим проявлением. Она может носить разный характер и локализоваться в различных областях головы в зависимости от вызвав­ших ее причин. Головная боль является признаком та­ких угрожающих патологических состояний, как гипер­тоническая болезнь, опухоль головного мозга, менин­гит, энцефалит и др., при которых самолечение недопу­стимо. Однако есть несколько классических причин го­ловной боли, при которых применение препаратов АСК эффективно и целесообразно.

Мигрень рецидивирующая головная боль пуль­сирующего характера, развитие которой связывают со спазмом и расширением артерий головного мозга. Обычно боль бывает односторонней, однако от присту­па к приступу может переходить с одной стороны голо­вы на другую. У детей головная боль чаще двусторонняя и локализуется в лобной области. В большинстве случа­ев мигрень впервые возникает в возрасте 10-30 лет. На­чало приступа может предвещаться аурой своеобраз­ными стереотипными ощущениями, возникающими не­посредственно перед болевым приступом: мелькание перед глазами, вспышки света, искажение восприятия окружающего мира, онемение конечностей, неприят­ные ощущения в животе и др., однако приступ может на­чинаться и внезапно. Мигрень достаточно сильно сни­жает качество жизни пациентов и их трудоспособность, заставляя постоянно жить в страхе возникновения но­вого приступа.

Мигрень считают женской болезнью, т. к. особенно часто она возникает у женщин 18-45 лет. Тем не менее этим недугом нередко страдают и мужчины.

В настоящее время для купирования присту­па мигрени применяют большое количество ЛС, сре­ди которых значительное место отводится агонистам 5-НТ-рецепторов триптанам. Эти ЛС хорошо купи­руют мигренозную боль, но имеют два основных не­достатка: ограниченное применение у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и высокую сто­имость. Поэтому постоянно происходит внедрение но­вых ЛС для лечения мигрени. Одними из них являют­ся препараты АСК. Так, в 2007 г. на XIII Международном конгрессе по головной боли в Стокгольме за исследо­вания, доказавшие эффективность препарата Аспирин при мигрени, был удостоен премии профессор ГансКристоф Динер (Hans-Christoph Diener), эксперт в обла­сти изучения головной боли и директор неврологиче­ской клиники при Эссенском университете в Германии.

Механизм анальгетического действия АСК при ми­грени до конца не выяснен. Считается, что она оказыва­ет комбинированное действие: периферическое (бло­када ЦОГ) и центральное (торможение передачи боле­вых импульсов в спинном мозге). В настоящее время также рассматривается теория о блокировании эндотелийрелаксирующего фактора (моноокиси азота), что вызывает сужение сосудов (эффект, обратный примене­нию нитратов при ишемической болезни сердца). Таким образом, Аспирин эффективное, безопасное и доступ­ное ЛС при мигрени может служить препаратом, с ко­торого следует начинать купировать приступ, а перехо­дить на триптаны целесообразно в случае недостиже­ния выраженного обезболивающего эффекта.

Многие пациенты страдают также от психогенной головной боли, возникающей при психическом и физи­ческом напряжении, тревожных состояниях и депрес­сии. Чаще всего ее вызывают повышенные нагрузки, хронический стресс, усталость, острые эмоциональные переживания, избыточное употребление алкоголя, ку­рение факторы, уже ставшие обычными в жизни со­временного человека. Болевой синдром нередко воз­никает вследствие неправильного положения тела при сидячей работе, неудобной позы во время сна, а также при длительном прищуривании, сжимании зубов, упо­треблении жевательных резинок. При этом больные жа­луются на ноющую или давящую головную боль, обычно диффузную или локализованную в затылочной, височ­ной или лобной областях и почти всегда двустороннюю.

Лечение психогенной головной боли сопряжено с определенными проблемами. Для успешной терапии необходимо устранить неправильные психологиче­ские стереотипы поведения пациента. Однако ситуацию усложняет то, что у многих людей, страдающих от это­го вида головной боли, есть клинические признаки де­прессии, и без адекватной терапии антидепрессантами помочь им практически невозможно.

В любом случае не стоит терпеть головную боль, ведь это усугубляет неприятные эмоциональные пере­живания и может приводить к усилению или закрепле­нию стереотипного ее появления в ответ на любое пси­хологическое напряжение. В этой ситуации Аспирин и другие препараты АСК будут очень уместны. Для усиле­ния анальгезирующего эффекта можно рекомендовать пациентам провести самостоятельный массаж височ­ной области, мышц шеи, растирание кончиками паль­цев кожи волосистой части головы. К выяснению психо­логических проблем стоит переходить после купирова­ния боли.

Головная боль может также проявиться при про­студных заболеваниях, и применение препаратов АСК в целях купирования этого симптома уже давно ста­ло классическим способом лечения, тем более что они также оказывают жаропонижающее и противовоспали­тельное действие.

Зубная боль

Аспирин способен устранять зубную боль или умень­шать ее выраженность, поэтому его можно рекомендо­вать как анальгетик и в данном случае. Однако следу­ет подчеркнуть необходимость немедленного обраще­ния к специалисту (независимо от эффекта препарата), поскольку постоянный прием анальгетика без адекват­ной стоматологической помощи может привести к поте­ре зуба или развитию серьезных осложнений.

Боль в суставах и мышцах

Острая, хроническая или часто повторяющаяся боль в суставах, костях и мышцах нередкое явление у взрослых. Особенно часто она беспокоит людей пожи­лого возраста. В патогенезе такой боли большую роль играют механические факторы (перегрузка суставов, особенно больного или поврежденного; растяжение сухожильно-связочного аппарата), воспаление синови­альной оболочки, микроциркуляторные расстройства; обменные нарушения в костях, развитие в суставах вос­палительных и дегенеративных изменений. Вследствие этих процессов в тканях суставов накапливаются био­логически активные вещества (тканевые протеазы, кинины, простагландины, гистамин, серотонин), которые раздражают болевые рецепторы (ноцицепторы), рас­положенные по всему телу, за исключением головного мозга, и дают начало ощущению боли. Болевых рецеп­торов в синовиальной оболочке, хряще и менисках нет, однако боль в суставах у людей разного возраста наибо­лее часто связана с изменениями в околосуставных тка­нях, богато снабженных ноцицепторами.

Клинические проявления ревматических заболе­ваний различны, однако есть и характерные так на­зываемый суставной синдром: выраженная длитель­ная боль, местное воспаление, проявляющееся отечно­стью и повышенной температурой кожи над поражен­ным суставом, изменение его формы из-за отека около­суставных тканей и патологических тканевых разраста­ний, ограничение движения в суставе и, как следствие, нарушение его функции. Воспаление наиболее рас­пространенный типовой патологический процесс, ле­жащий в основе клинических проявлений ревматологи­ческих болезней.

Все средства группы НПВС, в т. ч. АСК, эффективны для устранения боли и воспаления при упомянутой па­тологии, однако следует акцентировать внимание на опасности самолечения и на необходимости консульта­ции с врачом при длительной и интенсивной боли в су­ставах, особенно если это сопровождается их деформа­цией либо выраженным отеком.

Препараты АСК быстро и эффективно устраняют воспаление и боль при травме или растяжении, а так­же болевые ощущения в мышцах при гриппе и других острых респираторных вирусных инфекциях, радикули­те, ушибах.

Патологическая боль

Отдельно необходимо остановиться на патологиче­ской боли состоянии, когда боль становится самостоя­тельной формой болезни. В основе современных взгля­дов на патогенез боли лежит теория нейроматрикса, со­гласно которой все качественные характеристики боле­вого ощущения генерируются в головном мозге, а пери­ферические стимулы представляют лишь неспецифиче­ские триггеры. Это означает, что сигналы о поврежде­нии передаются в центральную нервную систему, где на основании прошлого опыта болевых переживаний, со­циального стереотипа, функционального состояния ор­ганизма формируется болевое ощущение, которое и воспринимает человек.

При положительной болевой стимуляции нормаль­ные чувствительные нейроны становятся гипервозбудимыми, в них появляются участки аномальной ак­тивности. Такая активность приводит к образованию в нервных окончаниях серотонина, простациклинов, лейкотриенов, цитокинов, брадикинина. Все эти био­логически активные вещества значительно усилива­ют и поддерживают периферическую болевую стиму­ляцию. Такой патологический процесс называется ней­рогенным воспалением. Болевые ощущения могут воз­никать даже при незначительном раздражении тканей всех висцеральных органов, что характерно для боль­ных с хроническими дегенеративными заболеваниями костно-мышечной системы, синдромом раздраженного кишечника и др.

Усиление потока импульсов в центральной нерв­ной системе приводит к центральной сенситизации, что переводит патологический процесс на новый уровень развития, обусловливает появление виртуальных боле­вых ощущений без наличия раздражителя и, как след­ствие, резко ухудшает качество жизни пациентов. Пре­параты АСК действуют на первые два звена хрониче­ской боли ослабляют периферическую ноцицепцию и связанную с ней периферическую сенситизацию нерв­ной системы. Поэтому они показаны для терапии пато­логической боли, а также для снижения вероятности возникновения этого состояния в связи с несвоевре­менным и неадекватным купированием хронического болевого синдрома.

Препараты АСК эффективны при боли малой или средней интенсивности, особенно воспалительного генеза. Применение АСК, равно как и другого анальгети­ка, устраняет лишь симптомы, но не причину заболева­ния, поэтому появление болевых ощущений является сигналом о необходимости скорейшего медицинского обследования. Эти препараты не рекомендуется приме­нять при заболеваниях пищеварительного тракта, по­дагре, гемофилии или других нарушениях свертывания крови, при приеме антикоагулянтов, повышенной чув­ствительности к АСК.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Лидирующее положение в общей структуре забо­леваемости и смертности во всем мире уже несколько десятилетий занимают сердечно-сосудистые заболева­ния. По данным Всемирной организации здравоохране­ния, продолжительность жизни людей в разных странах на 50% определяется заболеваемостью органов крово­обращения, поэтому вопрос профилактики этой пато­логии является одним из важнейших в современной ме­дицине.

Вторичная профилактика

Препараты АСК, в частности Аспирин, на протяже­нии многих лет остаются золотым стандартом профи­лактики осложнений сердечно-сосудистых заболева­ний у больных разных групп повышенного риска. Клю­чевую роль в развитии этих заболеваний играют про­цессы тромбообразования. Это определяет уникаль­ность фармакотерапевтического действия препаратов АСК, отличающего их от других ЛС статинов и ингиби­торов ангиотензинпревращающего фермента, которые назначают при дислипидемии, артериальной гипертен­зии, систолической дисфункции левого желудочка и пр. Антитромботическая терапия в целом оказывает се­рьезное благоприятное воздействие на здоровье мил­лионов людей во всем мире. Применение соответству­ющих препаратов для большинства больных становит­ся пожизненным, поэтому к их эффективности и безо­пасности необходимо предъявлять самые высокие тре­бования, ведь от этого зависит жизнь пациентов.

Эффективность антитромботического эффекта АСК доказана в большом количестве международных иссле­дований. Так, в Antiplatelet Trial Collaboration (ATC, 1994) было выявлено, что у пациентов группы высокого риска длительная антитроботическая терапия (Аспирин по 75-325 мг/сут) снижает показатели относительного ри­ска смерти вследствие сосудистых причин на 25%, ча­стоту нелетального инфаркта миокарда на 30%, не­летального инсульта на 25%. В этом же исследовании было установлено, что в каждой группе риска абсолют­ная польза от антитромботической терапии значитель­но превышала потенциальный риск развития геморра­гических осложнений.

В другом масштабном исследовании ISIS-2 (Second International Study of Infarct Survival, 1988) было выяв­лено, что применение препарата Аспирин эффективно при остром инфаркте миокарда. В этом исследовании пациентам с острым инфарктом миокарда, кроме вве­дения стрептокиназы, проводили терапию препаратом Аспирин. При монотерапии была отмечена сходная эф­фективность обоих упомянутых ЛС. В группе пациентов, получавших комбинированную терапию, количество неблагоприятных исходов уменьшилось на 42%. Также установлено, что при ранней терапии Аспирином сни­жается риск осложнений после аортокоронарного шун­тирования (Mangano et al., 2002).

И наконец, в наиболее крупном на сегодня метаана­лизе рандомизированных клинических испытаний ка­сательно эффективности применения АСК у пациентов с высоким риском развития осложнений (Antithrombotic Trialists Collaboration, 2002) были обобщены данные 287 исследований, в которых принимали участие более 135 тыс. больных. Было выявлено, что снижение кардио­васкулярного риска при применении различных антитромботических препаратов составило 22%. Доля пре­парата Аспирин среди них составляла 63,5%, а это по­зволяет сделать вывод, что именно благодаря его при­менению у большинства пациентов удалось достичь та­ких хороших результатов.

Первичная профилактика

Важной проблемой является применение препа­ратов АСК (Аспирина и др.) в первичной профилакти­ке хронической коронарной патологии. Широкое вне­дрение практики первичной профилактики ишемиче­ской болезни сердца в разных странах позволило сни­зить смертность вследствие сердечно-сосудистых забо­леваний приблизительно на 25% в течение последних 30 лет. Основное значение в первичной профилакти­ке уделяется устранению факторов риска: отказу от ку­рения, нормализации показателей артериального дав­ления, борьбе с гиперхолестеринемией и ожирением. Применение препаратов АСК у пациентов группы по­вышенного риска развития сердечно-сосудистых забо­леваний может значительно снизить частоту основных кардиоваскулярных событий. В то же время целесоо­бразность использования препарата Аспирин в первич­ной профилактике у пациентов с более низким риском сосудистых осложнений требует соотнесения пользы и риска проведения такой терапии. Достаточное коли­чество данных по применению этого ЛС с целью пер­вичной профилактики сердечно-сосудистых заболева­ний было получено по завершении пяти крупных кон­тролируемых исследований: Physicians Health Study, British Doctors Study, Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Study (HOT) и Primary Prevention Project (PPP).

В исследование ТРТ были включены 5499 мужчин в возрасте 45-69 лет с высоким риском развития ишеми­ческой болезни сердца. Пациенты принимали Аспирин с целью профилактики более 5 лет. Согласно получен­ным данным, в сравнении с плацебо под воздействием терапии АСК риск развития хронической коронарной патологии снизился на 22%, мозгового инсульта на 31%. Частота случаев нелетального инфаркта миокар­да снизилась с 9,0 до 5,8%, летального практически не изменилась, тромботического инсульта снизилась на 44%. В исследовании НОТ было установлено, что в груп­пе пациентов с артериальной гипертензией в возрас­те 50-80 лет применение препарата Аспирин в допол­нение к антигипертензивной терапии привело к сниже­нию частоты основных сердечно-сосудистых событий и смертности вследствие них, при этом риск развития ин­фаркта миокарда снизился на 36%.

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследо­вание Physicians Health Study проводилось в США сре­ди 22 тыс. врачей-мужчин в возрасте 40-80 лет в тече­ние 5 лет. Аспирин назначали в дозе 325 мг через день. Согласно результатам, не было отмечено статистически значимого влияния препарата на общую и сердечно­сосудистую смертность, в то же время риск развития не­летального инфаркта миокарда снизился на 44%. Сле­дует также отметить, что эффект препарата был выше у лиц с сахарным диабетом, артериальной гипертензией, у курящих и ведущих малоподвижный образ жизни.

В исследовании British Doctors Study приняли уча­стие более 5 тыс. врачей-мужчин в возрасте 50-78 лет, период наблюдения составил 6 лет. Две трети испыту­емых получали Аспирин в дозе 500 мг/сут, у остальных этот препарат не применяли. В упомянутом исследова­нии Аспирин не оказал достоверного влияния на об­щую и сердечно-сосудистую смертность, а также на ко­личество случаев инфаркта миокарда. Однако частота транзиторных ишемических атак у получавших Аспи­рин была достоверно ниже.

Результаты недавнего крупного рандомизированно­го исследования Women’s Health Study позволили не­сколько по-новому оценить возможности первичной профилактики сосудистых событий у женщин. В иссле­довании участвовали около 40 тыс. практически здо­ровых женщин в возрасте от 45 лет, которым назнача­ли Аспирин в дозе 100 мг через день или плацебо на протяжении 10 лет наблюдения. Аспирин не влиял на риск развития летального и нелетального инфаркта ми­окарда, а также на смертность вследствие сердечно­сосудистых причин. В то же время назначение этого препарата привело к снижению риска развития первич­ного инсульта на 17% (в основном за счет ишемическо­го), а транзиторных ишемических атак на 22%. Частота желудочно-кишечных кровотечений в группе пациен­тов, получавших Аспирин, была выше, чем в группе пла­цебо (4,6 и 3,8% соответственно). Применение этого ЛС у женщин старше 65 лет привело к статистически зна­чимому снижению риска развития основных сердечно­сосудистых событий на 26%, ишемического инсульта на 30%, инфаркта миокарда на 34%. Интересно отме­тить, что подгруппа лиц старше 65 лет составляла около 10% принявших участие в исследовании женщин, одна­ко на ее долю приходилось не менее трети всех сосуди­стых событий. Учитывая то, что большинство участниц были достаточно молодого возраста, с низким риском развития инфаркта миокарда, можно предполагать, что при участии в исследовании большего количества жен­щин старшего возраста были бы получены еще более убедительные результаты.

Таким образом, первичная профилактика сердечно­сосудистых заболеваний с помощью препаратов АСК показана лицам с высокой степенью риска развития упомянутой патологии. В остальных случаях целесоо­бразность такого применения решается врачом инди­видуально, исходя из соотношения польза/риск.

Cахарный диабет

Американская диабетологическая ассоциация (American Diabetes Association ADA) рекомендова­ла в 1999 г. для вторичной профилактики заболеваний крупных сосудов у больных сахарным диабетом приме­нение АСК (80-325 мг/сут). Более того, ADA рекоменду­ет АСК в качестве препарата для первичной профилак­тики у пациентов с классическими факторами риска, та­кими как отягощенный семейный анамнез по ишемиче­ской болезни сердца, курение, артериальная гипертен­зия, избыточная масса тела (> 120% от идеальной массы тела), отклонение от нормы показателей липидов в кро­ви. Кроме того, назначение АСК больным сахарным диа­бетом способствует профилактике осложнений заболе­вания. Так, по данным длительных наблюдений (14 лет), регулярный прием АСК предотвращает необходимость ампутации нижних конечностей у этих пациентов. Риск ампутаций среди пациентов, у которых сахарный диа­бет развился в возрасте до 30 лет, снизился примерно на 20%. Применение препарата Аспирин снижает веро­ятность и других сосудистых осложнений при диабете.

Лекарственные формы и дозы

Имеется множество коммерческих лекарственных форм препаратов АСК, в том числе простых, забуференных, растворимых, образующих шипучий напиток, по­крытых оболочкой и пролонгированного действия. Не­которые формы (например, диспергирующиеся, шипу­чие) перед приемом следует растворить в воде.

Соответствующим образом приготовленные дис­пергирующиеся (распадающиеся) таблетки Аспирина (разовая доза 300-900 мг) со стойким покрытием, обе­спечивающим попадание таблеток в кишечник, хорошо переносится большинством больных. Таблетки с низки­ми дозами (по 75 или 150 мг) и пролонгированного дей­ствия применяют для предупреждения тромбозов.

Побочные реакции

Побочные эффекты при использовании препаратов АСК те же, что и при назначении других НПВС, однако некоторые из них нуждаются в дополнительном обсуж­дении.

Среди системных проявлений, которые отмечаются при медикаментозном применении АСК и ее препара­тов, выделяют следующие:

• нарушения со стороны желудочно-кишечного трак­та: тошнота, анорексия, боль в эпигастральной обла­сти, язвенно-эрозивные поражения, скрытые и откры­тые кровотечения;
• гематологические осложнения: анемия, тромбоцитопения;
• аллергические реакции: кожная сыпь, бронхоспазм.

Побочные реакции со стороны желудочно­кишечного тракта. Примерно у одного человека из 15 прием Аспирина сопровождается появлением изжо­ги, чувством дискомфорта в эпигастральной области, рвотой. Особенность повреждений, вызываемых Аспи­рином, состоит в развитии эрозий слизистой оболоч­ки желудка и кровотечений, усиливающихся из-за дей­ствия препарата на тромбоциты. Скрытые кровопотери (обычно на 5 мл/сут выше нормы, составляющей 0,7 мл/ сут) отмечаются у большинства людей, длительно при­нимающих Аспирин; иногда их достаточно, чтобы вы­звать железодефицитную анемию. Потеря крови, как правило, обусловлена повреждением желудка, и лю­бой способ снижения концентрации Аспирина, попада­ющего на его слизистую оболочку, или увеличения ио­низации, например, с помощью гидрокарбоната натрия (с целью образования вещества, менее растворимого в жирах и менее проникающего в слизистую оболочку желудка) снижает риск развития эрозии и потери кро­ви. Предпочтительнее всего применять быстро диспер­гирующиеся таблетки, растворимые в воде1. Например, Аспирин в виде покрытой оболочкой таблетки вызыва­ет меньшую потерю крови, поскольку тонкий кишеч­ник менее чувствителен, чем желудок, при этом абсорб­ция задерживается на 6 ч или более. Следовательно, эта форма не подходит для быстрого обезболивания, хотя она пригодна для длительного лечения, например, при ревматоидном артрите.

Аллергия и псевдоаллергия. АСК и ее препараты служат причиной аллергических или псевдоаллергических реакций. У больного могут развиваться кожная сыпь, выраженный ринит, крапивница, болезнь Квин­ке, бронхоспазм и даже шок. Лица с рецидивирующей крапивницей или бронхиальной астмой, а также полипозом носовых ходов более чувствительны к препарату.

Выделяют особую нозологическую форму «аспириновую триаду»: сочетание полипоза носа и/или при­даточных пазух, бронхиальной астмы и полной непере­носимости АСК. Поэтому АСК и другие НПВС рекомен­дуют с большой осторожностью применять у больных с бронхиальной астмой. При проявлении аллергиче­ских реакций на АСК следует помнить, что они носят пе­рекрестный характер.

ЛС, которые перекрестно реагируют с ацетилсали­циловой кислотой:

• сильные ингибиторы циклооксигеназы: индометацин, сулиндак, толметин, пироксикам, диклофенак, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, кеторолак, мефенамовая кислота, дифлунизал, этодолак, набуметон, оксапрозин;
• относительно слабые ингибиторы циклооксигеназы: парацетамол, салсалат, фенилбутазон;
• другие ЛС с ингибирующим циклооксигеназу дей­ствием: декстропропоксифен, холина магния трисалицилат, дипиридамол, гидроксихлорохин.

Синдром Рея. Имеются эпидемиологические дан­ные, свидетельствующие о связи применения АСК и ее препаратов с развитием редкого синдрома Рея у детей, выздоравливающих после вирусных инфекций с повы­шением температуры тела (респираторные заболева­ния, ветряная оспа), который приводил к смерти в 20­80% случаев. При таких лихорадочных состояниях для детей младше 12 лет предпочтительнее назначать пара­цетамол, а родителей следует предупредить, чтобы они не давали другие НПВС своим детям.

Взаимодействие с другими ЛС

Как и для других ЛС, последствия взаимодействия препаратов АСК между собой и с пищей могут влиять не только на их фармакологический эффект, но и на воз­никновение побочных реакций. Наиболее значимые клинические взаимодействия представлены в табл. 2.

Передозировка препаратов АСК

Передозировка АСК проявляется синдромом салицилизма и может возникать после однократного при­ема высокой дозы или при длительном употреблении. Если однократная доза ниже 150 мг/кг, острое отрав­ление считают легким; 150-300 мг/кг умеренным; при употреблении более высоких доз тяжелым. При уме­ренной передозировке (содержание салицилата в плаз­ме 500-750 мг/л) клиническая картина включает тошно­ту, рвоту, чувство дискомфорта в эпигастральной обла­сти, шум в ушах, глухоту, общее недомогание, лихорадку [плохой прогностический признак у взрослых]), голов­ную боль, повышенное потоотделение, гипертермию, гипокалиемию и беспокойство. Более тяжелое отравле­ние (содержание салицилата в плазме более 750 мг/л) проявляется ступором, судорогами и комой, некардиогенным отеком легких, резкой дегидратацией, наруше­ниями кислотно-основного равновесия (вначале ре­спираторный алколоз, затем метаболический ацидоз), почечной недостаточностью и шоком. Наибольший риск развития хронической интоксикации отмечается у лиц пожилого возраста при приеме в течение несколь­ких дней АСК в дозе более 100 мг/кг/сут. Несмотря на тот факт, что АСК снижает активность тромбоцитов, а салицилаты в целом обусловливают гипотромбинемию и от­рицательно воздействуют на стенку желудка, ее эрозии и последующие кровотечения редки при острой пере­дозировке этих НПВС.

У детей и лиц пожилого возраста начальные призна­ки салицилизма не всегда заметны, поэтому целесоо­бразно периодически определять концентрацию салицилатов в крови. Их уровень выше 70 мг/л свидетель­ствует об умеренном или тяжелом отравлении; выше 100 мг/л крайне тяжелом, прогностически неблаго­приятном. При умеренном или тяжелом отравлении не­обходима госпитализация (по крайней мере на 24 ч). С целью устранения интоксикации применяют: провока­цию рвоты, активированный уголь и слабительные ЛС, защелачивание мочи (показано при уровне салицилатов свыше 40 мг%, обеспечивается внутривенной инфузией 88 мэкв гидрокарбоната натрия на 1 л 5% раство­ра глюкозы со скоростью 10-15 мл/кг/ч), восстановле­ние объема циркулирующей крови и индукцию диуре­за (достигается введением гидрокарбоната в тех же до­зах и разведении, повторяют 2-3 раза). Следует иметь в виду, что интенсивная инфузия жидкости у пациентов пожилого возраста может привести к отеку легких. Не рекомендуется введение ацетамида для защелачивания мочи (может вызывать ацидоз и усиливать токсическое действие салицилатов). Диализ показан при уровне салицилатов 100-130 мг%.

Особые указания и ситуации риска при использовании АСК

АСК выделяется с грудным молоком матери, что повышает риск возникновения кровотечений у ре­бенка при грудном вскармливании. Это ЛС с осторож­ностью назначают пациентам пожилого и старческо­го возраста. За 5-7 сут до планового хирургического вмешательства необходимо отменить прием препа­ратов АСК с целью уменьшения кровотечения в ходе операции и в послеоперационный период. Раздража­ющее действие этих препаратов на пищеварительный канал снижается при использовании таблетированных форм с буферными добавками или покрытых спе­циальной кишечнорастворимой оболочкой. Во вре­мя длительного курса лечения рекомендуется регу­лярно проводить анализ крови и исследовать кал на скрытую кровь. В связи с отмеченными ранее случа­ями гепатогенной энцефалопатии (синдром Рея) пре­параты АСК не рекомендуются для купирования лихо­радочных состояний у детей.

В связи с вышеупомянутым при необходимости вы­бора препарата следует руководствоваться следую­щими противопоказаниями: повышенная чувствитель­ность к препарату, в том числе «аспириновая триада» или «аспириновая астма»; геморрагические диатезы (гемофилия, болезнь Виллебранда, телеангиоэктазии); аневризма аорты; сердечная недостаточность; острые и рецидивирующие эрозивно-язвенные заболевания; по­чечная и печеночная недостаточность; гиперурикемия; нейролейкоз; исходная гипопротеинемия; дефицит ви­тамина К; тромбоцитопения; беременность (I триместр). Также следует воздержаться от грудного вскармлива­ния на время лечения препаратами АСК.

Безопасность применения АСК в кардиологии тре­бует решения основного вопроса выбора безопасной дозы и лекарственной формы, способной минимизиро­вать риск развития побочных реакций этих ЛС.

В уже упомянутом метаанализе Antithrombotic Trialists Collaboration была установлена зависимость между дозой АСК в препарате и снижением риска сердечно-сосудистых осложнений: 500-1500 мг 19%; 160-325 мг 26%; 75-150 мг 32%; менее 75 мг 13%.

Итак, адекватная профилактическая доза АСК 75­150 мг. В этом диапазоне отсутствует выраженная раз­ница в эффекте. Этот клинический факт подтвержда­ет дозозависимый механизм действия АСК и позволя­ет снизить дозу до минимально возможного уровня без ущерба антиагрегатному действию. В связи с этим дози­ровка 100 мг/сут является оптимальной для профилак­тики сердечно-сосудистых заболеваний.

Для предупреждения развития побочных реакций на АСК со стороны пищеварительного тракта у пациен­тов, которым показано длительное применение АСК как антикоагулянта, разработана специальная лекарствен­ная форма (например, АСК в энтеросолюбильной обо­лочке Аспирин Кардио 100 и 300 мг). Благодаря уни­кальной энтеросолюбильной оболочке таблетка прохо­дит через желудок целиком, а растворяется в кишечни­ке, где абсорбируются активные ингредиенты, что по­зволяет защитить желудок от негативного влияния АСК при длительном использовании.

Во многих исследованиях было установлено, что при­менение этого препарата снижает риск развития побоч­ных реакций со стороны пищеварительной системы. Так, результаты рандомизированного проспективного иссле­дования, проводимого на протяжении 2 лет с участием 2739 пациентов, показали, что при переходе с простых форм АСК на кишечнорастворимую у 1570 больных на 60% уменьшилось количество побочных реакций со сто­роны верхних отделов пищеварительного тракта.

Резюмируя представленные данные можно с боль­шой уверенностью говорить о том, что «эпоха ацетил­салициловой кислоты» еще не завершена. Придя в кли­ническую медицину в конце XIX века, этот препарат ока­зывается эффективным и в XXI столетии, увлекая иссле­дователей распространением все новых и новых фар­макологических свойств, многократно доказывая, что в умелых руках безопасность данного лекарственно­го средства вполне соответствует требованиям начала третьего тысячелетия.