Шушляпин О.И.,
канд.мед. наук,
Харьковский национальный медицинский университет
Практические вопросы и теоретические обоснования использования лекарственных препаратов различных фармакологических групп при ишемической болезни сердца, осложненной с хронической сердечной недостаточностью с сахарным диабетом и метаболическим синдромом в рамках полиморбидной патологии клиники внутренних болезней.
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) остается ведущей причиной смерти в развитых странах, особенно среди больных сахарным диабетом (СД) 2 типа. Самым распространенным, тяжелым и неблагоприятным осложнением ИБС, несмотря на определенный прогресс в изучении патогенеза, клиники и лечения, остается хроническая сердечная недостаточность (ХСН).
Проблема эффективного лечения ХСН у больных ИБС с наличием СД 2 типа неразрывно связана с выявлением особенностей патогенетических механизмов ее прогрессирования у данной категории больных. Основой патогенеза развития ИБС с признаками ХСН у больных СД 2 типа являются взаимозависимые нарушения углеводного и липидного обмена, регуляция артериального давления и функционирование эндотелия, развитие которых обусловлено снижением чувствительности тканей к инсулину на фоне дисбаланса в системе провоспалительных цитокинов.
Учитывая цитокиновую концепцию развития ХСН, правомочно говорить о разработке антицитокиновой стратегии лечения данного патологического состояния. Cпособностью снижать активность фактора некроза опухоли – альфа (ФНО-α) обладают препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (И-АПФ), которые, кроме этого, оказывают и прямое модулирующее влияние на синтез эндотелиального фактора релаксации. Но остается ряд вопросов, связанных с эффективностью различных доз И-АПФ при лечении ХСН. В пользу применения высоких доз карведилола с целью нормализации функционирования левого желудочка свидетельствуют результаты ряда клинических исследований.
Комплексное лечение ИБС с проявлениями ХСН при наличии СД 2 типа и МС включало: И-АПФ лизиноприл, аспирин (100 мг в сутки), диуретики (фуросемид, гипотиазид), изосорбита динитрат (20 – 40 мг в сутки), метформин (500 — 850 мг в сутки), аторвастатин (10 мг в сутки), кроме того 40 больным назначался β-адреноблокатор карведилол. В зависимости от назначенной дозы лизиноприла и карведилола больные были распределены на 5 групп: 1) 18 больных получали лизиноприл в суточной дозе 2,5 – 5 мг в сутки; 2) 20 больных – 7,5 – 10 мг лизиноприла в сутки; 3) 17 пациентов – 15 – 20 мг лизиноприла в сутки; 4) 18 больных наряду с 2,5 – 5 мг лизиноприла получали карведилол в суточной дозе 12,5 – 25 мг; 5) 18 больным карведилол назначался в дозе 37,5 – 50 мг на фоне приема 2,5 – 5 мг лизиноприла.
Подбор дозы лизиноприла проводили методом титрования, начиная из 2,5 мг с постепенным увеличением дозы до максимально переносимой для каждого пациента индивидуально. Стартовая доза карведилола была 3,125 мг 2 раза в сутки, дозу препарата увеличивали каждые 7 дней при удовлетворительной переносимости предыдущего этапа титрования до дозы максимально приближенной к целевой. Группы были аналогичны по возрасту, полу – все мужчины, длительности заболевания ИБС, функциональному классу ХСН. Обследование больных проводили до и после 12 недель лечения, включая период титрования.
При изучении особенностей дозозависимого влияния лизиноприла и карведилола на уровень эндотелийзависимых медиаторов выявлено, что прием малых доз лизиноприла способствует достоверному улучшению по сравнению с исходным значением уровня эндотелина-1, цГМФ, и интегрального показателя ТхВ2/6-кето-ПГФ1α,. Средние дозы лизиноприла эффективнее малых доз снижают по сравнению с исходным значением уровень эндотелина-1, ТхВ2/6-кето-ПГФ1α и повышают уровень цГМФ, 6-кето-ПГФ1α). Максимальная степень улучшения данных параметров имела место у больных, получавших дозы лизиноприла приближенные к целевым. Добавление минимальных доз карведилола к приему 2,5 – 5 мг/сут лизиноприла приводило к дополнительному улучшению показателей эндотелина-1 и ТхВ2 . Следует подчеркнуть, что увеличение дозы карведилола у данной категории больных целесообразно, так как именно прием карведилола в максимальной дозе способствует улучшению эндотелийзависимой вазодилятации: достоверному повышению по сравнению с исходным содержания в сыворотке крови 6-кето-ПГФ1α, и цГМФ.
Исследование липидного спектра больных ИБС с признаками ХСН и наличием СД 2 типа и МС в процессе проведения комплексного лечения показало, что прием данного И-АПФ даже в минимальных дозах приводит к достоверному уменьшению уровня общего ХС, ТГ, ХС-ЛПНП, коэффициента атерогенности. Прием средних доз усиливает эффективность лечения относительно уровня общего ХС и коэффициента атерогенности. При наращивании доз лизиноприла до максимально приближенных к целевым лечебный эффект углубляется: достоверно снижается по сравнению с исходным уровнем концентрация ХС-ЛПНП и ХС–ЛПОНП.
Использование наряду с 2,5 – 5,0 мг/сут лизиноприла карведилол в суточной дозе 12,5 – 25 мг позволяет дополнительно статистически значимо снизить уровни общего ХС, ТГ по сравнению с пациентами групп 1 — 3, а ХС-ЛПНП, -ЛПОНП по сравнению с лицами группы 1. Комбинация 2,5 – 5,0 мг/сут лизиноприла с карведилолом в дозе 37,5 – 50,0 мг/сут позволяет достоверно повысить ХС в антиатерогенных фракциях липопротеидов (ЛПВП) по сравнению с больными группы 1 и статистически значимо уменьшить уровни ХС, ТГ, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП по сравнению с пациентами групп 1-4.
В ходе работы было впервые доказано, что достоверное улучшение показателей, характеризующих активность процессов перекисного окисления липидов, по сравнению с исходными значениями при приеме лизиноприла у больных ИБС с признаками ХСН и наличием СД 2 типа регистрируется только при использовании его в средних и максимальных дозах. При назначении лизиноприла в максимальных дозах уровень таких параметров – активности антиоксидантной защиты по сравнению с аналогичными показателями больных, леченных средними дозами лизиноприла, дополнительно снижался на 24,10, 19,34, 16,74, 23,10, 21,22 %, соответственно. Степень уменьшения данных параметров при назначении доз лизиноприла, максимально приближенных к целевым, увеличивалась по сравнению с переходом от малых доз к средним на 12,00, 5,59, 7,74, 10,56, 11,25 %, соответственно. Это указывает на дозозависимость влияния лизиноприла на процессы свободно-радикального окисления. При добавлении карведилола уровень активность антиоксидантной защиты в сыворотке крови уменьшалась по сравнению с уровнем данных параметров больных, принимавших минимальные дозы лизиноприла, на 33,93, 37,93, 24,64, 43,48, 27,96 %, соответственно. При увеличении дозы карведилола до максимальной позитивный эффект углублялся: параметры, характеризующие процессы свободно-радикального окисления, были достоверно лучше по сравнению с больными, получавшими лизиноприл в макимальных дозах.
Статистически значимых различий в параметрах, характеризующих данные процессы, между больными, принимавшими различные дозы карведилола, не зарегистрировано. У лиц групп 3 и 4 вышеуказанные показатели также достоверно не отличались. Это указывает на равнозначность эффективности минимальных доз лизиноприла в комплексе с карведилолом и использования лизиноприла в максимальных дозах. Способность лизиноприла и карведилола нормализовать баланс в системе пероксидации липидов подтверждают и результаты исследования динамики уровня восстановленного глутатиона в сыворотке крови больных групп 3-5. Именно у лиц этих групп зарегистрировано достоверное увеличение данного показателя по сравнению с исходным значением. Причем, у обследованной группы больных значение данного параметра статистически значимо превосходило аналогичный показатель Кроме этого, степень повышения восстановленного глутатиона по сравнению с исходным значением у пациентов группы 5 превосходила динамику этого параметра у представителей группы 3 на 11,43 % .
При увеличении доз лизиноприла в комплексе с карведилолом до средних уровень интерлейкина-6 (ИЛ-6) достоверно снижается по сравнению с исходным значением на 16,15 %, и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-α) – на 18,05 %. По сравнению с показателями больных, леченных минимальными дозами лизиноприла, достоверных изменений претерпевает уровень ФНО-α в сыворотке крови. Максимальная степень снижения содержания ИЛ-6 и ФНО-α зарегистрирована в группе больных, получавших приближенные к целевым дозы лизиноприла: уровни данных цитокинов в сыворотке крови больных этой группы были статистически значимо меньше, чем в группах лиц, использовавших минимальные и средние дозы этого препарата.
Усиление позитивного влияния комплексной терапии при добавлении карведилола проявляется уменьшением по сравнению с лицами, леченными минимальными дозами лизиноприла и карведилола, концентрации ИЛ-6 и ФНО-α в сыворотке крови, что свидетельствует об улучшении баланса в системе цитокинзависимых регуляторных систем. Наращивание дозы карведилола до целевой способствует углублению положительного эффекта, проявляющегося уменьшением содержания ИЛ-6.
Сравнительная оценка динамики провоспалительных цитокинов у больных, получавших комплексную терапию с использованием лизиноприла в различных дозах, свидетельствует, что при приеме малых доз лизиноприла отмечено статистически значимое снижение содержания в сыворотке крови ИЛ-6. У всех больных, привлеченных к исследованию, имело место статистически значимое снижение базального уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) — показателя, свидетельствующего об способности лизиноприла в целевых дозах улучшать чувствительность к инсулину у больных сахарным диабетом с метаболическим синдромом с ИБС, осложненой ХСН. Причем, у больных снижение ИРИ по сравнению с исходным значением было высоко достоверным, чего не наблюдалось ни в одной из остальных групп.
Вышеизложенные факты еще раз подтверждают патогенетическую направленность использованного терапевтического комплекса.
Анализ выше изложенных данных свидетельствует об эффективности и безопасности комплексной терапии с использованием различных доз лизиноприла и карведилола у больных ИБС и наличием СД 2 типа. Доказана необходимость индивидуального подбора доз И-АПФ — лизиноприла, в том числе и в комбинации с карведилолом, в зависимости от особенностей метаболической и иммунологической ситуации. Обоснованы патогенетические подходы к подбору доз данных препаратов в комплексной терапии в рамках полиморбидной клиники внутренних болезней, т.е. ИБС, осложненной ХСН на фоне сахарного диабета и метаболического синдрома.
Комментировать